本文選題：咖啡因 + 加巴噴丁　； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2014年博士論文

【摘要】：研究目的 咖啡因可以顯著增強急性疼痛的藥物療效,但對神經(jīng)疼痛藥物療效的影響尚不明確。已有研究提示咖啡因會減弱神經(jīng)病理性疼痛的藥物療效。這可能與咖啡因非選擇性阻斷腺苷受體(Adenosine receptor, AR)有關。加巴噴丁及其相應的衍生物是目前神經(jīng)病理性疼痛的主要治療藥物。本研究擬在單側大鼠坐骨神經(jīng)壓迫損傷(Chronic constriction injury, CCI)模型中通過單獨咖啡因或加巴噴丁,以及二者聯(lián)合應用,探討咖啡因對神經(jīng)病理性疼痛及對加巴噴丁鎮(zhèn)痛效果的影響。同時,明確脊髓背角中腺苷A2A受體及蛋白激酶A(PKA)的表達。 研究方法 健康雄性SD大鼠60只,隨機分為正常對照組(Naive)、假于術組(Sham)與坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷組(CCI), CCI組進一步分為：生理鹽水(normal saline,NS)處理組、加巴噴丁(Gabapentin)100mg/kg處理組(GBP)、咖啡因(Caffeine)10、30、100mg/kg處理組(CAF10、CAF30、CAF100)及加巴噴丁100mg/kg分別與咖啡因10、30,100mg/kg聯(lián)合應用處理組(GBP+CAF10、30、100),n=6。分別于CCI模型建模前及建模后3、7、14天監(jiān)測各組大鼠體重、機械縮足閾值(Paw withdrawal threshold, PWT)及熱縮足潛伏期(Paw withdrawal latency, PWL)。單側CCI大鼠模型建立后7天給予腹腔注射給藥,每天1次,連續(xù)7天。建模14天后處死大鼠,取L4-L6段腰膨大脊髓背角行Western Blotting檢測腺苷A2A受體蛋白的表達情況,行Real-time PCR檢測腺苷A2A受體及PKA的表達情況。 研究結果 咖啡因10mg/kg與30mg/kg對神經(jīng)病理性無明顯緩解作用,咖啡因1OOmg/kg X神經(jīng)病理性疼痛有顯著緩解作用,且有統(tǒng)計學意義(P0.05)。分子水平,在大鼠脊髓背角中,提示咖啡因組Real-time PCR基因的表達量較正Adora2a、Prkaca常對照組升高提示咖啡因1Western Blot組腺苷A2A受體蛋白表達增加；Omg/kg咖啡因10組腺苷A2A受體蛋白表達量降低。聯(lián)合用藥時,咖啡因Omg/kg與10mg/kg會部分抵消加巴噴丁30mg/kg勺鎮(zhèn)痛效果。咖啡因100mg/kg對加100mg/kg巴噴丁的鎮(zhèn)痛作用無顯著影響。分子水平,在大鼠脊髓背角中,提示不同劑量咖啡因聯(lián)合加巴噴丁組,Real-time PCR表達升高無顯著性差異；Adora2a、Prkaca提示不同劑量咖啡因聯(lián)合加巴噴丁組中腺苷A2A受體表達均下降,Western Blot但各組間均無顯著性差異(P0.05)。 研究結論在神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療中,大劑量咖啡因具有一定程度的鎮(zhèn)痛作用。其分子機制與大劑量咖啡因抑制腺苷A2A受體進而抑制cAMP依賴信號通路引起。 加巴噴丁可以有效緩解神經(jīng)病理性疼痛,但中小劑量的咖啡因會減弱其療效。其分子機制與cAMP依賴信號通路不相關。日�？Х戎锌Х纫蚝科�,因此服用加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛的患者,用藥期間應避免飲用咖啡或含有咖啡因的飲品。
[Abstract]:Objective caffeine can significantly enhance the drug efficacy of acute pain, but the effect on neuropathic drugs is unclear. Studies have shown that caffeine weakens the effects of drugs on neuropathic pain. This may be related to the nonselective blocking of adenosine receptor (ARR) by caffeine. Gabapentin and its derivatives are currently the main treatment for neuropathic pain. The purpose of this study was to investigate the effect of caffeine on neuropathic pain and the analgesic effect of gabapentin in unilateral rat sciatic nerve compression injury model by caffeine or gabapentine alone. At the same time, the expression of adenosine A 2A receptor and protein kinase A 2 A in the dorsal horn of spinal cord was determined. Methods Sixty healthy male Sprague-Dawley rats were randomly divided into normal control group, sham group and chronic compression group of sciatic nerve. The CCI group was further divided into two groups: normal saline group. GBP CAF1030100mg / kg, CAF10, CAF30, CAF100, and 100mg/kg combined with caffeine 1030mg / kg, GBP CAF1030100mgkg / kg, respectively. The body weight, paw withdrawal threshold and latent period of thermal contraction were monitored before and 3 days after modeling. Rats with unilateral CCI were given intraperitoneal injection once a day for 7 days after the establishment of CCI model. The rats were killed after 14 days of modeling. The expression of adenosine A2A receptor protein was detected by Western blotting, and the expression of adenosine A2A receptor and PKA was detected by Real-time PCR. Results caffeine 10mg/kg and 30mg/kg did not significantly relieve neuropathic pain, but caffeine 1OOmg / kg X neuropathic pain was significantly alleviated, and there was statistically significant difference between caffeine 1 OOmg / kg X neuropathic pain. At the molecular level, the expression of Real-time PCR gene in the dorsal horn of spinal cord in rats was higher than that in the normal control group. It suggested that the expression of adenosine A2A receptor protein in caffeine 1 Western Blot group was increased and the expression of adenosine A2A receptor protein in Omg / kg caffeine 10 group was lower than that in normal control group. In combination, caffeine Omg / kg and 10mg/kg partially counteracted the analgesic effect of gabapentin 30mg/kg spoons. Caffeine 100mg/kg had no significant effect on the analgesic effect of 100mg/kg. At the molecular level, in the spinal dorsal horn of rats, there was no significant difference in the expression of real-time PCR between different doses of caffeine and gabapentin. The expression of adenosine A2A receptor in different doses of caffeine combined with gabapentine group was decreased, but there was no significant difference in the expression of adenosine A2A receptor between the two groups. Conclusion in the treatment of neuropathic pain, large dose caffeine has a certain degree of analgesic effect. Its molecular mechanism is associated with the inhibition of adenosine A 2A receptor and camp dependent signaling pathway by high dose caffeine. Gabapentin is effective in relieving neuropathic pain, but moderate and low doses of caffeine attenuate it. Its molecular mechanism is not related to camp dependent signaling pathway. Caffeine in daily coffee is low, so patients who take gabapentin for neuropathic pain should avoid drinking coffee or caffeinated drinks.
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R741

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