本文選題：星形膠質(zhì)細(xì)胞 + 突觸發(fā)生�。� 參考：《浙江大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：早期發(fā)育階段癲癇發(fā)作的高發(fā)性表明發(fā)作與癲癇的發(fā)生可能與大腦發(fā)育密切相關(guān)。發(fā)育過程中很多危險(xiǎn)因素,如免疫刺激,可以影響大腦的發(fā)育,提示免疫激活可能是導(dǎo)致大腦發(fā)育異常繼而引發(fā)癲癇的一個(gè)關(guān)鍵因素。星形膠質(zhì)細(xì)胞參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元及其環(huán)路的發(fā)育過程,其異常發(fā)育和功能可誘發(fā)包括癲癇在內(nèi)的許多神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙疾病。此外,模式識(shí)別受體Toll樣受體4(TLR4)在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá),而TLR4激活與癲癇的發(fā)生密切相關(guān)。但是在發(fā)育過程中星形膠質(zhì)細(xì)胞TLR4激活是否通過調(diào)控神經(jīng)元與突觸的發(fā)育而造成癲癇發(fā)作的易感性這一過程及其機(jī)制尚不清楚。在此項(xiàng)研究中,我們發(fā)現(xiàn)TLR4配體脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞免疫反應(yīng),促進(jìn)發(fā)育關(guān)鍵期(出生后第2周)幼年小鼠海馬神經(jīng)元興奮性突觸的發(fā)生,從而增加小鼠的癲癇發(fā)作易感性。星形膠質(zhì)細(xì)胞TLR4激活通過髓樣分化因子88(myeloid differentiation primaryresponseprotein88,MyD88)-依賴性途徑上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞ERK1/2以及phospho-ERK1/2的水平。組成性上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞ERK1/2的表達(dá)可以在不激活TLR4的情況下促進(jìn)海馬神經(jīng)元上興奮性突觸的發(fā)生。特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞MyD88或者抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞ERK1/2則可以挽救LPS引起的海馬神經(jīng)元興奮性突觸發(fā)育異常,并使小鼠的癲癇發(fā)作易感性恢復(fù)正常。綜上所述,我們的研究發(fā)現(xiàn)1)發(fā)育關(guān)鍵期激活星形膠質(zhì)細(xì)胞可以增加小鼠的癲癇發(fā)作易感性;2)星形膠質(zhì)細(xì)胞TLR4-MyD88-ERK信號(hào)通路和海馬神經(jīng)元興奮性突觸發(fā)生相關(guān);3)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的ERK足以促進(jìn)海馬神經(jīng)元興奮性突觸發(fā)生;4)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞TLR4通路可以使免疫刺激造成的癲癇發(fā)作易感現(xiàn)象恢復(fù)。
[Abstract]:The high incidence of early developmental seizures suggests that seizures and epilepsy may be closely related to brain development. Many risk factors during development, such as immune stimulation, can affect the development of the brain, suggesting that immune activation may be a key factor leading to abnormal brain development and epilepsy. Astrocytes are involved in regulating the development of neurons and their loops, and their abnormal development and function can induce many neurodevelopmental disorders, including epilepsy. In addition, the pattern recognition receptor Toll-like receptor 4 (TLR4) is expressed in astrocytes, and TLR4 activation is closely related to the occurrence of epilepsy. However, it is not clear whether the activation of TLR4 in astrocytes leads to the susceptibility to epilepsy by regulating the development of neurons and synapses during the development of astrocytes and its mechanism. In this study, we found that TLR4 ligand lipopolysaccharide stimulated excitatory synapses in hippocampal neurons of juvenile mice during the critical developmental period (2 weeks after birth) by activating the astrocyte immune response. So as to increase the susceptibility to epilepsy in mice. The activation of astrocyte TLR4 upregulated the levels of ERK1 / 2 and phospho-ERK1 / 2 in astrocytes through myeloid differentiation factor 88(myeloid differentiation primary responseprotein 88 (MyD88) -dependent pathway. Constitutive up-regulation of ERK1 / 2 expression in astrocytes can promote excitatory synapse formation in hippocampal neurons without activating TLR4. Specifically knockout of astrocyte MyD88 or inhibition of astrocyte ERK1 / 2 could save the excitatory synaptic dysplasia induced by LPS in hippocampal neurons and restore the susceptibility to epilepsy in mice. In summary, Our study found that 1) activation of astrocytes at critical developmental stages increased susceptibility to epilepsy in mice (2) astrocyte TLR4-MyD88-ERK signaling pathway and excitatory synaptophysiogenesis associated with hippocampal neurons activated astrocytes 3) ERK can promote excitatory synaptopenogenesis of hippocampal neurons. Inhibition of astrocyte TLR4 pathway can restore susceptibility to epilepsy induced by immune stimulation.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R741

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本文編號(hào)：2041488