發(fā)布時(shí)間：2018-06-19 17:13

  本文選題：腦出血 + 早期腦損傷　； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：研究背景:腦出血(Intracerebral hemorrhage,ICH)后可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激(Oxidative stress,OS)應(yīng)答、炎癥過(guò)程及大量白的細(xì)胞浸潤(rùn),從而造成嚴(yán)重的血腦屏障破壞、腦水腫及神經(jīng)細(xì)胞死亡等。這些腦損害與腦出血后患者神經(jīng)功能惡化和預(yù)后密切相關(guān)。然而,目前對(duì)于腦出血后腦組織損傷的治療,尚無(wú)特效方法。異甘草素(Isoliquiritigenin,ILG)被報(bào)道具有多種生物學(xué)功能,包括能激活核因子 E-2 相關(guān)因子 2(Nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)介導(dǎo)的抗氧化系統(tǒng),負(fù)性調(diào)控核因子κB(Nuclear factor-kappa B,NF-κB)和Nod樣受體家族熱蛋白結(jié)構(gòu)域 3(Nod-like receptor family-pyrin domain-containing 3,NLRP3)炎癥小體途徑等。但是,其在腦出血后早期腦損傷中的作用及作用相關(guān)的分子機(jī)制目前仍不清楚。腦出血后,Nrf2活化所誘導(dǎo)的抗氧化系統(tǒng)具有腦保護(hù)作用,NLRP3炎癥小體途徑活化則加重腦損傷,然而兩者在腦出血后早期腦損傷中的相互作用關(guān)系仍有待闡明。研究目的:1.探索ILG在腦出血后早期腦損傷中的作用及相關(guān)分子機(jī)制;2.探究在腦出血后早期腦損傷中,Nrf2活化所誘導(dǎo)的抗氧化系統(tǒng)與NLRP3炎癥小體途徑活化之間的關(guān)系。研究方法:建造無(wú)菌膠原酶IV誘導(dǎo)的大鼠腦出血模型及相應(yīng)的假手術(shù)模型。模型建造前24h,大鼠右側(cè)腦室內(nèi)注入Nrf2 small interfering RNA(siRNA)。模型建造后30min、12h、24h、48h,大鼠腹腔內(nèi)注射不同劑量ILG(10、20或40mg/kg)。模型建造后24h或72h取腦組織進(jìn)行相應(yīng)評(píng)分、檢測(cè)和分析:行為學(xué)缺損[改良的神經(jīng)功能缺損評(píng)分(ModifiedNeurological Severity Score,mNSS)]、組織學(xué)損害[蘇木素伊紅染色(Hematoxylineosin staining,HE staining)]、腦水腫[腦水容量(Brain water content,BWC)干/濕重法)]、血腦屏障(Brain-blood barrier,BBB)破壞[伊文思藍(lán)(Evans blue,EB)染料滲透法]、神經(jīng)元狀態(tài)惡化[FJC 染色(Fluoro-jade(?)C staining,FJC staining)]、實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Quantitative real-time RTPCR,qRT-PCR),蛋白質(zhì)印跡(Westernblot,WB),免疫組化(Immunohistochemistry,IHC)/免疫熒光(Immunofluorescence,IF)染色,酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)。使用相應(yīng)試劑盒檢測(cè)分析血腫周圍腦組織中還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(Glutathione/Oxidized glutathione,GSH/GSSG)含量、活性氧族(Reactive oxygen species,ROS)含量、過(guò)氧化氫酶(Catalase,CAT)活性及超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)活性。研究結(jié)果:1.ILG 20mg/kg和40mg/kg腹腔內(nèi)注射給藥顯著減輕腦出血后早期腦損傷(行為學(xué)缺損、組織學(xué)損害、血腦屏障破壞、腦水腫、神經(jīng)元惡化),但兩者的腦保護(hù)作用程度無(wú)明顯差異。選擇20mg/kg為后續(xù)實(shí)驗(yàn)ILG的給藥劑量;2.ILG 20mg/kg給藥后活化Nrf2介導(dǎo)的抗氧化系統(tǒng),抑制NF-κB和NLRP3炎癥小體途徑活化,抑制ROS產(chǎn)生;3.Nrf2 siRNA沉默Nrf2基因后,腦出血誘導(dǎo)的早期腦損傷加重(行為學(xué)缺損、腦水腫、神經(jīng)元惡化)和NF-κBp65、NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β蛋白表達(dá)增加。ILG給藥后減輕上述損傷的加重和蛋白表達(dá)的上調(diào)。研究結(jié)論:1.ILG能夠顯著改善腦出血后早期腦損傷,具有腦保護(hù)作用;2.Nrf2活化所誘導(dǎo)的抗氧化系統(tǒng)能夠抑制NLRP3炎癥小體途徑活化,相應(yīng)機(jī)制涉及到ROS和(或)NF-κB途徑抑制;3.ILG通過(guò)作用于Nrf2—ROS/NF-κB—NLRP3炎癥小體途徑來(lái)發(fā)揮其腦保護(hù)作用;4.ILG可能成為腦出血后腦損傷治療的一種新藥物選擇,Nrf2—ROS/NF-κB—NLRP3炎癥小體途徑可能成為腦出血后腦損傷治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。
[Abstract]:Objective : To investigate the role of NF - 魏B ( NF - 魏B ) and Nod - like receptor family - pyrin domain - containing 3 ( NLRP3 ) in the early brain injury after intracerebral hemorrhage , and to explore the relationship between the activation of Nrf2 and the activation of Nod - like receptor family - pyrin domain - containing 3 , NLRP3 . Brain - blood barrier ( BBB ) was used to assess the effects of different doses of ILG ( 10 , 20 , or 40 mg / kg ) on brain - blood barrier ( BBB ) in rats . Brain - blood barrier ( BBB ) destroyed Evans blue ( EB ) dye penetration method , brain edema induced brain water content ( BWC ) dry / wet weight method ) , Western blot ( WB ) , immunohistochemistry ( IHC ) / immunofluorescence ( Immunofluorescence , IF ) staining , enzyme - linked immunosorbent assay ( ELISA ) . The effects of ILG 20mg / kg and 40mg / kg intraperitoneal injection on brain injury ( behavioral defects , histological damage , brain barrier damage , brain edema and neuronal degeneration ) were significantly reduced .
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R743.34

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本文編號(hào)：2040652