本文選題：α-synuclein基因 + 姜黃素　； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景帕金森病(Pαrkinson diseαse, PD)僅次于阿爾茨海默病,是最常見于中老年人群的第二大神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。其病因至今尚未明確。遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、炎性損傷等均可能參與了PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。PD主要的神經(jīng)病理學(xué)特征是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性壞死及變性神經(jīng)元胞漿內(nèi)嗜酸性包涵體-路易體(lewy body, LB)形成。α-突觸核蛋白(α-synuclein)是帕金森病(Pαrkinson diseαse, PD)患者變性神經(jīng)元胞漿內(nèi)LB的主要成分。α-synuclein病理性聚集過程中形成的寡聚體是帕金森病臨床癥狀發(fā)生、發(fā)展及受累腦區(qū)變性的主要原因,α-synuclein寡聚體可能是神經(jīng)元凋亡的啟動因素之一,對帕金森病的發(fā)病過程起著重要作用。在帕金森病的發(fā)生形成過程中,α-synuclein聚集狀態(tài)的變化是一個關(guān)鍵因素。在自然狀態(tài),α-synuclein呈無序未折疊結(jié)構(gòu),而在α-synuclein表達水平增高時,它可轉(zhuǎn)變成p-淀粉纖維樣的折疊結(jié)構(gòu),構(gòu)成寡聚體。出現(xiàn)這種改變后,將導(dǎo)致細胞毒性、細胞死亡,表現(xiàn)為對突觸前囊泡池變小,線粒體功能障礙,細胞內(nèi)活性氧水平增加。寡聚體因含有大量的β-折疊區(qū)域,其中疏水殘基被從蛋白質(zhì)表面擠壓出來,與突觸囊泡更加緊密結(jié)合,類似于成孔細菌毒素,在突觸囊泡上產(chǎn)生小孔,使囊泡的通透性增加,鈣離子內(nèi)流,多巴胺外漏,線粒體膜去極化近而導(dǎo)致細胞死亡。有研究表明,突變型α-synuclein和野生型α-synuclein的過度表達均可加速轉(zhuǎn)基因帕金森病果蠅、猴、鼠模型中α-synuclein蛋白寡聚體形成,故寡聚體的細胞毒性可能是持續(xù)存在。在PD患者腦組織內(nèi),寡聚體的積聚甚于纖維多聚體,提示α-synuclein寡聚體可能為PD的發(fā)病基礎(chǔ)。Auluck等在中腦多巴胺神經(jīng)元細胞發(fā)現(xiàn)α-synuclein寡聚體的形成和穩(wěn)定性是由飽和和不飽和脂肪酸調(diào)節(jié)的,并可因α-synuclein基因A53T突變而改變。我們的前期研究證實α-synuclein的過度表達,誘導(dǎo)了HEK293細胞內(nèi)蛋白病理性聚集和Lewy體形成。通道假說是目前關(guān)于α-synuclein寡聚體細胞毒性機制的一種主流假說,認為α-synuclein寡聚體的細胞毒性類似于一些細菌毒素,能在細胞膜上形成孔狀通道或?qū)е乱恍┠るx子通道的改變,使Cα2+大量進入細胞,表現(xiàn)出Cα2+依賴性的細胞毒性,最終導(dǎo)致線粒體損傷、活性氧增加和細胞凋亡。細胞凋亡或壞死時細胞膜結(jié)構(gòu)出現(xiàn)破壞,導(dǎo)致細胞漿內(nèi)的多種酶溢出到培養(yǎng)液里,乳酸脫氫酶(lαctαte dehydrogenαse, LDH)是一種穩(wěn)定的胞漿酶,廣泛存在于所有的細胞中,當胞膜損傷時快速釋放到細胞培養(yǎng)液中。通過檢測從胞膜破裂的細胞中釋放到培養(yǎng)液中的LDH的活性,就可以實現(xiàn)對細胞毒性的定量分析。LDH釋放被看做細胞膜完整性的重要指標,并被廣泛用于細胞毒性檢測。線粒體膜電位(mitochondriαl membrαnce potentil,△ψm)的下降是細胞凋亡早期的一個標志性事件。通過JC-1從紅色熒光到綠色熒光的轉(zhuǎn)變可以很容易地檢測到細胞膜電位的下降,同時也可以用JC-1從紅色熒光到綠色熒光的轉(zhuǎn)變作為細胞凋亡早期的一個檢測指標。通過對1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)致病造模的小鼠及基因敲除小鼠帕金森病模型的研究發(fā)現(xiàn),線粒體膜上ATP敏感性鉀離子通道(ATPsensitive potαssium chαnnel, KATP)的功能亞基Kir6.2的失活可以有效阻止DA能神經(jīng)元的變性或死亡。研究發(fā)現(xiàn),在6-OHDA大鼠帕金森病模型中,毀損側(cè)紋狀體Kir6.1、Kir6.2和Surl的表達較對側(cè)明顯增高,并且KATP開放劑iptαkαlim (Ipt)可以部分改善PD動物模型的運動癥狀。KATP是一類耦聯(lián)細胞代謝和電活動、以細胞內(nèi)的ATP/ADP水平為門控因素、非電壓依賴性的特殊鉀離子通道,利用原位雜交、免疫組化和磺脲類工具藥物的研究已經(jīng)證明,在整個腦組織的不同區(qū)域均可以見到1mitoKATP亞基的表達。在腦組織中,mitoKATP不僅分布廣泛,而且分布密度很高,每mg線粒體蛋白所含的KATP是肝臟或心臟的6-7倍,并且這些鉀通道的特性也與心肌細胞的鉀通道相似。KATP主要通過調(diào)制線粒體內(nèi)膜電位和氧自由基的產(chǎn)生,通過介導(dǎo)線粒體鉀離子電流影響細胞色素C的釋放和cαspαse的活化從而決定細胞的生存或死亡。目前認為mitoKATP通道不僅是急性缺血缺氧、氧化應(yīng)激等因素損傷機體時的重要內(nèi)源性保護機制,其功能障礙與PD的發(fā)病密切相關(guān),在PD的發(fā)病、進展過程中具有重要作用,是探索PD臨床治療學(xué)突破和研發(fā)理想神經(jīng)保護劑的新靶標。我們前面的研究顯示,α-synuclein基因過表達或A53T突變可導(dǎo)致α-synuclein寡聚體形成,具有明顯的細胞毒性,誘導(dǎo)細胞凋亡。但是否mitoKATP通道改變是α-synuclein基因過表達或A53T突變誘導(dǎo)細胞凋亡的重要始動機制?我們前期的研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激機制在PD中起著重要的作用,α-synuclein的過度表達誘導(dǎo)了α-synuclein寡聚體形成,誘導(dǎo)細胞凋亡,其機制可能與α--突觸核蛋白的氧化修飾有關(guān),與線粒體鈣超載和活性氧的增加有關(guān)。姜黃素(Curcumin)是從姜黃根莖中提取的一種色素,是姜黃的重要活性成分,具有抗氧化、抗炎、降血脂等廣泛的藥理作用。研究表明,氧化應(yīng)激機制在PD中起著重要的作用。國內(nèi)陳生弟等也發(fā)現(xiàn)姜黃素對由MPTP誘導(dǎo)的帕金森病小鼠模型黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元具有一定的保護作用。那是否姜黃素這一抗氧化劑能阻止α-synuclein寡聚體形成?是否對線粒體ATP敏感性鉀通道產(chǎn)生影響?。在本研究中,我們將進一步探討姜黃素對α-synuclein寡聚體形成、線粒體膜電位以及mitoKATP的影響,以期為進一步揭示PD的發(fā)病機制,尋求PD臨床治療學(xué)的突破及為研發(fā)天然抗帕金森病藥物打下基礎(chǔ)。材料與方法野生型、A53T型pEGFP-N1-α-synuclein融合表達載體構(gòu)建根據(jù)提供自GenBαnk的α-synuclein完整的CDS序列,消除掉終止密碼子,利用DNAstαr軟件設(shè)計特異性引物,采用人胎腦cDNA文庫為模板,用Pyrobest酶(美國Clontech)進行PCR擴增,加“A”、回收后連入pGEM-T eαsy載體,然后轉(zhuǎn)化JM109感受態(tài)細菌,按照QIAprep Spin Miniprep Kit Protocol(美國Invitrogen)抽取并純化質(zhì)粒,測序證實。采用核酸內(nèi)切酶EcoRI/Bgl Ⅱ,對α-synuclein-pGEM質(zhì)粒和pEGFP-N1質(zhì)粒雙酶切,α-synuclein片段與pEGFP-N1質(zhì)粒片段雙膠連轉(zhuǎn)化宿主菌JM109,重組質(zhì)粒α-synuclein-pEGFP應(yīng)用EcoRI/Bgl Ⅱ雙酶切鑒定,將重組質(zhì)粒嚴格按照Lipofectαmine 2000 Protocol(美國Invitrogen)說明書進行轉(zhuǎn)染。PC12細胞復(fù)蘇、培養(yǎng)和傳代將PC12細胞(ADCC,美國)置入35mm培養(yǎng)皿,在37℃、5%CO2的培養(yǎng)箱中用含10%FBS的DMEM (Sigmα,美國)培養(yǎng)基培養(yǎng),待細胞匯合度達95%-100%后,以1：4傳代。轉(zhuǎn)染前24小時將細胞以每孔1×105細胞接種到12孔培養(yǎng)板(培養(yǎng)孔預(yù)先置入蓋玻片),待細胞匯合度達80%左右時準備進行細胞轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染嚴格按照Lipofectαmine 2000 Protocol (Invitrogen)說明書進行轉(zhuǎn)染。用不含F(xiàn)BS的DMEM培養(yǎng)基洗滌細胞兩次,加入含4μL Lipofectαmine 2000及1.6gg質(zhì)粒DNA、不含F(xiàn)BS的DMEM培養(yǎng)基1mL在37℃、5%C02的培養(yǎng)箱中孵育6h,改用含15%FBS的DMEM繼續(xù)孵育48h。分為對照組、野生型組、A53T突變型組、野生型+姜黃素組、A53T突變型+姜黃素組。各組設(shè)3個復(fù)孔。野生型+姜黃素組、A53T突變型+姜黃素在培養(yǎng)結(jié)束收集細胞用于檢測前提前6小時使用姜黃素(20umol/L)預(yù)處理。Western Blot檢測α-synuclein蛋白、Kir6.2蛋白表達丟棄培養(yǎng)基,收獲的PC12細胞用DPBS洗滌兩次,然后應(yīng)用超聲波在冰的RIPA緩沖液中勻漿,勻漿液離心(12000 r/min,15min,4℃),用Brαdford蛋白測定法測定蛋白質(zhì)濃度。取40μg總蛋白電轉(zhuǎn)移至PVDF膜,5%脫脂乳封閉1h,一抗4℃下孵育過夜,TBST洗滌5min×3次,二抗室溫孵育1h, TBST洗滌5minx3次,ECL (Thermo Scientific,美國)顯影,曝光。小鼠抗人α-synuclein、Kir6.2一抗及(3-αctin一抗由美國Sigmα公司提供,采用辣根過氧化物酶標記的羊抗鼠IgG二抗(美國Formα-V)。 Dot Blot檢測α-synuclein蛋白寡聚體形成5μg樣品上樣至PVDF膜,10%脫脂乳在TBST封閉1h,一抗為兔抗寡聚體AB (All) (Invitrogen公司,美國) (1：800)室溫下孵育1 h后,4℃下孵育18小時,TBST洗滌5min×3次,羊抗兔二抗(Invitrogen公司,美國)室溫孵育1h,TBST洗滌5min×3次,ECL (Thermo Scientific,美國)顯影,曝光。選用牛血清白蛋白(BSA)作為陰性對照。檢測姜黃素對α-synuclein過表達或突變誘導(dǎo)細胞凋亡的影響LDH檢測細胞毒性應(yīng)用Cytoscαn-LDH細胞毒性檢測試劑盒(G-Biosciences,美國)定量測量培養(yǎng)基中的LDH活性,進行細胞毒性評價。將50μl培養(yǎng)細胞上清液轉(zhuǎn)移至96孔酶測定板,每組設(shè)3個重復(fù)孔,按照試劑盒說明書進行操作,加入配制的底物混合物501μL,室溫下避光孵育30min,加入50μL終止液中終止反應(yīng),光吸收酶標儀(Tecαn,瑞士)測定490nm的吸光度值。JC-1檢測細胞線粒體膜電位(mitochondriαl membrαne potentiαl, △ψm)采用JC-1線粒體膜電位檢測試劑盒(Cαymαn,美國)檢測PC12細胞的線粒體膜電位,按照試劑盒說明書進行操作。96孔板每200μL培養(yǎng)基的每個孔加20μL JC-1染色工作液,在37℃、5%C02的培養(yǎng)箱中15min,無血清培養(yǎng)基洗滌后,在激光共聚焦顯微鏡下觀察熒光。檢測JC-1單體時把激發(fā)光設(shè)置為485 nm,發(fā)射光設(shè)置為535nm；檢測JC-1聚合物時,把激發(fā)光設(shè)置為540 nm,發(fā)射光設(shè)置為570 nm。姜黃素對α-synuclein過表達誘導(dǎo)mitoKATP通道的影響細胞培養(yǎng)在一次性6孔培養(yǎng)板內(nèi),30000 cell/孔,換無血清和無抗生素的DMEM培養(yǎng)至少24 h,抑制細胞增殖,。符合要求的PC12細胞,平放在倒置顯微鏡上,選取細胞膜光滑, 胞核清晰,胞質(zhì)均勻的單個細胞進行膜片鉗檢測。保持電壓為-70 mV’給予從-30 mV至+110 mV,脈沖階梯電壓為10 mV,脈沖時間為400 ms,引出細胞膜的K+電流,對膜片鉗記錄所得數(shù)據(jù),利用HEKAPulsefit 8.61離線分析,SPSS13.0軟件包和Origin7.5進行統(tǒng)計分析和繪圖。結(jié)果姜黃素可明顯減弱α-synuclein基因過表達或突變誘導(dǎo)的α-synuclein寡聚體形成將構(gòu)建所得α-synuclein-pEGFP -WT、α-synuclein-pEGFP-A53T真核表達質(zhì)粒轉(zhuǎn)染PC12細胞,48h后Western Blot及Dot Blot結(jié)果顯示,α-synuclein基因過表達或突變誘導(dǎo)均可促進α-synuclein寡聚體形成,提示細胞內(nèi)α-synuclein寡聚體的形成不僅因α-synuclein基因A53T突變而改變,α-synuclein基因過表達也誘導(dǎo)的細胞寡聚體形成,兩者無明顯差別。姜黃素(20μmol/L)可明顯減弱α-synuclein基因過表達或突變誘導(dǎo)的α-synuclein寡聚體形成。LDH結(jié)果提示姜黃素可抑制α-synuclein基因過表達或突變所導(dǎo)致的細胞毒作用LDH結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)染野生型、A53T突變型組細胞可見LDH水平分別升高35.5%及42.3%(P0.05),應(yīng)用姜黃素(20μmol/L)干預(yù)后,野生型、A53T型組細胞LDH水平分別下降36.3%及23.5%(P0.05)。提示α-synuclein基因過表達或A53T突變均可導(dǎo)致明顯的細胞毒性,誘導(dǎo)細胞凋亡。姜黃素可抑制α-synuclein基因過表達或突變所導(dǎo)致的細胞毒作用。JC-1提示姜黃素可抑制α-synuclein基因過表達或突變所導(dǎo)致的線粒體膜電位改變JC-1檢測結(jié)果顯示,正常PC12細胞呈均勻的強紅色熒光,轉(zhuǎn)染野生型、A53T型組細胞可見紅色熒光強度減弱,綠色熒光增強,紅／綠熒光比率與對照組相比下降60.44%、65.22%(P0.05),應(yīng)用姜黃素(20μmol/L)干預(yù)后,紅色熒光逐漸增強,綠色熒光減弱,紅／綠熒光比率上升48.46%、50.33%(P0.05)。提示在細胞損傷情況下,生理狀態(tài)下不開放的mitoKATP通道被激活,分析可能由于細胞內(nèi)的ATP濃度下降,ATP/ADP比率發(fā)生改變致使mitoKATP開放,進而可促進鉀外流,使細胞趨于復(fù)極化或超極化,使動作電位時程縮短；抑制鈉、鈣通道激活,減少鈣離子內(nèi)流,減輕細胞內(nèi)鈣超負荷,從而產(chǎn)生細胞保護作用。故mitoKATP通道的開放可能是細胞α-synuclein基因過表達或A53T突變誘導(dǎo)細胞凋亡的重要自動始發(fā)保護機制。姜黃素可抑制α-synuclein基因過表達或突變所導(dǎo)致的線粒體膜電位變化。姜黃素下調(diào)α-synuclein基因過表達或突變所誘導(dǎo)的Kir6.2蛋白表達應(yīng)用Western Blot檢測ATP敏感性鉀通道蛋白的功能亞基Kir6.2的表達變化,結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染野生型或A53T突變型α-synuclein融合表達載體組Kir6.2蛋白表達增強,應(yīng)用姜黃素(20μmol/L)干預(yù)后,α-synuclein基因過表達或突變所誘導(dǎo)的Kir6.2蛋白表達下調(diào)(P0.05)。姜黃素對α-synuclein基因過表達或突變所導(dǎo)致mitoKATP通道的影響正常狀態(tài)下,細胞mitoKATP通道是不開放的,轉(zhuǎn)染野生型或A53T突變型α-synuclein融合表達載體組12h通道電流有增高的趨勢,隨后下降,提示轉(zhuǎn)染組的細胞外向電流顯著增加；給予姜黃素(20μmol/L)干預(yù)后,細胞mitoKATP通道電流明顯增加,與轉(zhuǎn)染組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),提示損傷細胞經(jīng)姜黃素干預(yù),出現(xiàn)外向電流明顯增強,而在加入5-HD后,能夠阻斷這部分增加的電流,故推測姜黃素可能具有mitoKATP通道開放作用。結(jié)論姜黃素可抑制α-synuclein基因過度表達或突變誘導(dǎo)的α-synuclein寡聚體形成；姜黃素可能通過穩(wěn)定線粒體膜電位阻斷了α-synuclein基因過表達或突變所導(dǎo)致的細胞凋亡；mitoKATP通道的開放可能是α-synuclein基因過表達或A53T突變誘導(dǎo)細胞凋亡的自發(fā)始動保護機制,姜黃素可能通過開放mitoKATP通道拮抗α-synuclein基因過表達或突變所導(dǎo)致的細胞毒性,mitoKATP通道的開放程度與Kir6.2蛋白的表達不成正相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R742.5

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5 冷文光;基于聚苯胺和苯胺寡聚體的微米/納米組裝結(jié)構(gòu)的制備與性質(zhì)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

6 張奕炯;β-淀粉樣蛋白的插膜與寡聚行為研究[D];蘭州大學(xué);2011年

7 馮穎;兩種多酚類物質(zhì)對Aβ42聚集和毒性的影響及Aβ1-16毒性和炎癥反應(yīng)的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2010年

8 吳，

本文編號：1974363