本文選題：腦出血P2X7R + NLRP3炎癥小體��； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年碩士論文

【摘要】：研究背景：腦出血(intracerebral hemorrhage, ICH)是腦卒中最嚴重的類型,有著高發(fā)病率和高死亡率。然而,由于我們對腦出血后腦損傷機制的認識不足,目前臨床上缺乏滿意的藥物治療手段。因此,為了探索有效的治療方法,我們急需闡明本疾病的病理生理機制。目前,越來越多的研究表明固有免疫及炎癥反應(yīng)參與腦出血后繼發(fā)性腦損傷。最近,有研究報道細胞內(nèi)Nod樣受體(Nod like receptors)在固有免疫及炎癥反應(yīng)的進程中扮演著重要角色。NLRP3 (NLR family, pyrin domain-containing 3,又名cryopyrin),是一種多蛋白復(fù)合體,是目前研究最透徹的Nod樣受體家族成員,它包括銜接蛋白ASC (apoptosis-associated speckrlike protein containing a CARD)及其效應(yīng)蛋白caspase-1。Caspase-1一旦被激活,可裂解IL (interleukin)-1β和IL-18前體,產(chǎn)生成熟且活化形式的IL.1β和IL.18,從而導(dǎo)致其他如中性粒細胞等免疫細胞的募集和激活。多項研究表明,NLRP3炎癥小體在腦出血及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進程中扮演著至關(guān)重要的作用,而與該炎癥小體激活有關(guān)的具體機制仍備受爭論。P2X7R(purinergic 2X7 receptor)是一種ATP門控的跨膜離子通道受體,由于作為NLRP3炎癥小體激活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子并參與其炎癥級聯(lián)反應(yīng)而備受關(guān)注。越來越多的研究表明,P2X7R在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過程中發(fā)揮重要作用,如缺血性卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血、創(chuàng)傷性腦損傷、急性脊髓損傷、癲癇、神經(jīng)性疼痛以及神經(jīng)退行性疾病。然而,P2X7R在腦出血中的作用尚未見報道,而且P2X7R與NLRP3炎癥小體在腦出血后腦損傷過程中的相互作用也尚不明了。研究表明,腦出血后NADPH氧化酶2 (NADPH oxidase 2, NOX2)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)激活并促進腦損傷進程,因為它們的基因敲除小鼠在腦出血后的腦水腫和細胞死亡均較野生型小鼠減少。在激活的小膠質(zhì)細胞中NOX和iNOS可分別產(chǎn)生超氧陰離子(O2-)和一氧化氮(NO),而它們是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中極具破壞性的促炎因子。更為重要的是,一氧化氮和超氧陰離子可自發(fā)性地反應(yīng)并生成一種更強大的氧化活性物質(zhì)--過氧化亞硝酸鹽(ONOO-)。據(jù)報道,ONOO-參與缺血性卒中、創(chuàng)傷性腦損傷、急性脊髓損傷及神經(jīng)退行性疾病的病理過程。本課題組已經(jīng)證明,在注射血紅蛋白造成的大鼠腦出血模型中,血腫周圍腦組織產(chǎn)生了大量的ONOO-。然而,ONOO-在腦出血后腦損傷中的具體作用機制尚未完全闡明。ONOO-除了擁有氧化或硝化蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA的能力以外,還能通過激活一些生物信號通路以參與神經(jīng)炎癥及IL-1β的產(chǎn)生,并導(dǎo)致破壞性病理結(jié)局。然而,在腦出血中ONOO-的產(chǎn)生與IL-1p的分泌之間的具體聯(lián)系尚不清楚。在許多體內(nèi)外疾病模型中,P2X7R被證明是NOX2激活信號通路中的上游分子。近期研究表明,在缺血性卒中中,NOX2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激可激活NLRP3炎癥小體從而導(dǎo)致神經(jīng)血管損傷。值得注意的是,Hewinson等將內(nèi)毒素加入培養(yǎng)的人類單核細胞中,P2X7R依賴的NOX激活及ONOO-合成在caspase-1活化及IL-1β成熟化的進程中起著至關(guān)重要的作用。在脂多糖誘導(dǎo)的大鼠紋狀體炎癥損傷模型中,小膠質(zhì)細胞中的P2X7R激活,使iNOS及3-nityrosine(3-NT, ONOO-的標志物)產(chǎn)生增加,而且這一過程可以被P2X7R抑制劑oxATP (oxidized ATP)所阻斷。盡管如此,目前P2X7R、NLRP3炎癥小體以及NOX2/iNOS依賴的ONOO-產(chǎn)生在腦出血后腦損傷中的作用及其相互之間的聯(lián)系仍有待闡明。因此,我們提出假設(shè)：在腦出血后,P2X7R激活,并活化NOX2產(chǎn)生的超氧陰離子和iNOS產(chǎn)生的一氧化氮反應(yīng)生成ONOO-,后者激活NLPR3炎癥小體,介導(dǎo)IL-1p和IL-18的成熟和分泌,引起一系列炎癥反應(yīng),從而加重腦損傷。目的：本研究通過建立膠原酶注射大鼠腦出血模型：1、檢測不同時間點腦組織中P2X7R、NLRP3、 ASC及caspase-1的表達變化,并檢測P2X7R的細胞定位；2、在基因?qū)用驷槍2X7R予以干預(yù),了解P2X7R/NLRP3炎癥小體信號通路在腦出血后腦損傷中的作用；3、在藥物層面針對P2X7R予以干預(yù),為進一步臨床研究提供理論基礎(chǔ)；4、觀察P2X7R對NOX2和iNOS及ONOO-表達的影響,并通過干預(yù)劑清除ONOO-,以觀察P2X7R, NLRP3炎癥小體及其組件的表達變化,進一步闡明NLRP3炎癥小體的激活機制。研究方法：1、實驗設(shè)計與分組(1)36只大鼠隨機分為6組：假手術(shù)組,腦出血后6h、12h、24h、48h及72h組。應(yīng)用免疫印跡(Western blot)方法檢測P2X7R、NLRP3、ASC及caspase-1的表達情況,應(yīng)用免疫熒光(immunofluorescence)技術(shù)觀察P2X7R的細胞定位情況。(2)88只大鼠隨機分為4組：假手術(shù)組、生理鹽水對照組、空白siRNA (control siRNA)對照組及P2X7R siRNA組。通過Western blot和實時熒光定量PCR(real time PCR, RT-PCR)方法檢測P2X7R siRNA的干擾效率,干濕重法測量腦組織水含量變化及改良神經(jīng)功能缺損評分(modified Neurological Severity Score, mNSS)評估大鼠神經(jīng)功能。(3)132只大鼠隨機分為4組：假手術(shù)組、生理鹽水對照組、BBG (Blue Brilliant G)50mg/kg組及BBG 100mg/kg組。采用干濕重法及蘇木素伊紅染色(Hematoxylin Eosin staining)測檢測腦水腫變化,]mNSS法評估大鼠神經(jīng)功能,TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling)檢測神經(jīng)元凋亡,Western Blot及RT-PCR檢測相應(yīng)的蛋白分子變化,IF檢測中性粒細胞浸潤及NOX2和iNOS及ONOO"表達情況。(4)33只大鼠隨機分為3組：假手術(shù)組、生理鹽水對照組和FeTPPS組。Western Blot檢測相應(yīng)的蛋白分子變化。2、腦出血模型制作成年雄性SD大鼠,體重為280-320g,在立體定向儀輔助下,向大鼠右側(cè)尾狀核注射膠原酶-Ⅶ (1μl,0.25 U),制成大鼠腦出血模型。假手術(shù)組大鼠以同樣的方法在相同位置僅做單純穿刺。3 RT-PCR方法檢測]nRNA表達水平大鼠深度麻醉,斷頭取腦。取患側(cè)損傷腦組織約40mg,負80℃冰箱保存?zhèn)溆�。采用GeneJETTM RNA Purification Kit試劑盒按說明書步驟提取RNA。逆轉(zhuǎn)錄后采用ABI Prism 7500型熒光定量PCR儀進行實時PCR。4、Western Blot檢測蛋白表達變化大鼠深度麻醉,斷頭取腦,取患側(cè)損傷腦組織約100mg,-80℃冰箱中保存?zhèn)溆�。組織標本經(jīng)勻漿、裂解、離心后,采用Bradford法蛋白定量。蛋白裂解液依次經(jīng)過電泳、轉(zhuǎn)膜、孵育一抗及二抗、顯影及定影。凝膠成像系統(tǒng)掃描并分析目的蛋白表達變化。5、組織石蠟切片的制作大鼠麻醉后,先后用生理鹽水和4%多聚甲醛心臟灌注。冠狀切面切取損傷處腦組織,置于4%多聚甲醛,4℃條件下固定24小時。組織脫水、透明后,制作成石蠟切片,切片厚度3μm。撈片、風(fēng)干、烤片后置于負20-C冰箱備用。6、組織學(xué)染色及血腫體積計算切取損傷處腦組織(厚度1mm)包埋、切片后進行蘇木素伊紅染色。Image Pro Plus 6.0軟件計算血腫體積。7、免疫熒光染色石蠟切片脫蠟至水,在Tris-EDTA (PH 8.5)或檸檬酸鹽中給予微波熱修復(fù)21分鐘；血清封閉后滴加一抗,4℃孵育過夜,PBS溶液沖洗后滴加相應(yīng)熒光二抗,室溫下孵育1h。對于熒光雙標,一抗分別依次在4℃孵育過夜；顯微鏡下觀察、拍照并分析。8、TUNEL染色按說明書步驟進行原位凋亡檢測試劑盒進行TUNEL染色,對于TUNEL與NeuN共染者,先通過免疫熒光法進行NeuN染色,再進行TUNEL染色。9、腦組織水含量檢測分別在造模后24或72小時麻醉大鼠、斷頭取腦,將腦切成左右兩側(cè)大腦及小腦三部分,去除腦干和嗅束,稱取濕重。小腦作為參照。將腦組織放入烤箱中烘烤(100℃,持續(xù)24h),稱取干重。腦組織含水量(%)=[(濕重一干重)/濕重]×100%。10、行為學(xué)檢測采用改良神經(jīng)功能缺損程度評分方法(mNSS)在造模后24或72小時分別對其進行評分。11、統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差(mean±SD)表示,兩組間比較采用t檢驗,多組間比較采用單因素方差分析,多重比較用LSD-t檢驗。P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。實驗結(jié)果：1、腦出血后P2X7R增加且主要表達在小膠質(zhì)細胞通過檢測腦出血后不同時間點蛋白的表達量以研究P2X7R對膠原酶引起的腦出血是否有反應(yīng)。Western Blot結(jié)果顯示P2X7R蛋白水平在腦出血后6小時就明顯增加(P 0.05 vs. Sham),并在24小時(P0.01 vs. Sham)達到高峰,隨后,P2X7R蛋白水平下降,于72小時回到基線(假手術(shù)組)水平。通過免疫熒光雙標實驗進一步探究P2X7R的細胞定位,結(jié)果表明P2X7R主要表達在小膠質(zhì)細胞,而不在星形膠質(zhì)細胞或神經(jīng)元表達。2、腦出血后NLRP3, ASC, caspase-1表達上調(diào)NLRP3被證明是P2X7R的下游信號分子,于是我們通過Western Blot方法檢測了NLRP3炎癥小體組分的表達變化。NLRP3.ASC.caspase-1水平在腦出血后6小時開始升高(P0.05 vs.Sham),于24小時達到高峰(P0.01 vs.Sham),隨后逐漸下降,但仍高于假手術(shù)組水平(P0.05 vs.Sham).3、P2X7R干擾RNA可減輕腦出血后腦組織水含量、改善神經(jīng)功能缺損我們接下來探究P2X7R是否參與了腦出血后的腦損傷進程,在腦出血模型制作24小時前,我們對大鼠注射了兩條P2X7R siRNA混合物。RT-PCR結(jié)果表明,P2X7R siRNA有顯著的干擾效果(p0.01)。Western Blot結(jié)果顯示,與生理鹽水對照組和Control siRNA對照組相比,腦出血后24小時P2X7R siRNA組的P2X7R蛋白水平分別減少了41.3%和40.7%(both P0.05)；生理鹽水對照組(82.56± 0.72%　vs.Sham,79.40±0.44%,P0.01)和Control siRNA對照組(82.44±0.75 % vs.Sham,79.40±0.44%,P0.01)的患側(cè)腦組織水含量較假手術(shù)組明顯增加,而P2X7R siRNA組(P0.05 vs.Vehicle or Scramble siRNA)較生理鹽水對照組和Control siRNA對照組則明顯減少。與此同時,P2X7R干擾RNA顯著緩解了腦出血后24h(8.66±1.15 vs.Vehicle,10.00±1.95,P0.05；vs.Scramble siRNA,10.50±1.26,P0.05)和72h的大鼠神經(jīng)功能缺損。4.P2X7R siRNA抑制‘NLRP3炎癥小體激活及IL-1β、IL-18的釋放NLRP3炎癥小體在腦出血后腦損傷中起著重要作用,于是,我們進一步研究P2X7R對NLRP3/ASC/caspase-1的激活及IL-1β、IL-18的釋放有何影響。首先,P2X7R siRNA顯著減少了大鼠腦出血后NLRP3的mRNA表達量(P0.01)。腦出血后生理鹽水對照組和Control siRNA對照組NLRP3炎癥小體及IL1β、IL-18表達量明顯增加(P0.01),而P2X7R干擾RNA可顯著抑制炎癥小體的激活和IL1β、 IL-18釋放(both P0.05)。5、BBG可緩解腦出血后神經(jīng)功能缺損、腦組織水含量及神經(jīng)元凋亡我們接下來探究了P2X7R選擇性抑制劑BBG的神經(jīng)作用。結(jié)果表明,兩個濃度(50 and 100 mg/kg)的BBG對腦出血后24小時(50 mg/kg,81.76±0.32%VS. Vehicle,82.54±0.66%,P0.05:100 mg/kg,81.67±0.43%vs.Vehicle,82.54±0.66%, P0.05)和72小時(50 mg/kg,81.59 ± 1.15%vs. Vehicle,82.94 ± 1.00%, P 0.05; 100 mg/kg,81.74 ± 1.12% vs. Vehicle,82.94 ± 1.00%, P0.05)的腦組織水含量均有明顯改善。腦出血后24小時對照組和BBG組的血腫體積分別是91.17±23.54和82.77±21.31(P0.05),差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義,表明BBG并不影響出血量；然而,BBG組(37.79±15.56)的血腫體積在72小時明顯較對照組(73.03±19.34)減少,表明BBG能促進腦損傷后的組織重建。同時,BBG能明顯緩解腦出血后24小時(50 mg/kg,8.83 ± 1.64 vs. Vehicle,10.00 ± 1.95, P 0.05; 100 mg/kg,8.66 ± 1.55 vs. Vehicle,10.00 ± 1.95, P 0.05)和72小時(50 mg/kg, 6.40 ± 1.64 vs. Vehicle,8.10 ± 1.96, P 0.05; 100 mg/kg,7.00 ± 1.78 vs. Vehicle, 8.10 ±1.96, P0.05)的病變周圍組織損傷且改善神經(jīng)功能缺損。但是,不論是腦組織水含量抑或神經(jīng)功能缺損,50mg/Kg和100mg/Kg的BBG組均無明顯區(qū)別,因此接下來的研究均采用50mg/Kg的濃度。與假手術(shù)組相比,對照組神經(jīng)元凋亡明顯增加p0.01),而BBG能減少神經(jīng)元凋亡(P0.01)。6、BBG減少腦出血后P2X7R表達,抑制NLRP3/ASC/caspase-1激活及IL-1β、IL-18分泌腦出血后24小時,BBG顯著減少NLRP3的mRNA表達水平(P 0.05 vs. Vehicle),減少P2X7R(P 0.05 vs. Vehicle)、NLRP3(P 0.05 vs. Vehicle)、 ASC(P 0.01 vs. Vehicle)及Caspase-1 (P 0.05 vs. Vehicle)的蛋白表達水平,且減少成熟IL-1β(P 0.05 vs. Vehicle)、IL-18 (P 0.05 vs. Vehicle)的釋放。7、BBG減少腦出血后中性粒細胞浸潤為了探究P2X7R/NLRP3信號軸對中性粒細胞浸潤的影響,我們用Western blot和免疫熒光的方法檢測了MPO (Myeloperoxidase,中性粒細胞標記物)的表達情況,結(jié)果顯示,腦出血后24小時,對照組MPO明顯增加(P0.01 vs. Sham),而BBG能明顯減少MPO表達(P 0.05 vs. Vehicle)。8、BBG減少腦出血后iNOS表達在大鼠全血和膠原酶腦出血模型中,iNOS表達均增加。于是我們通過Western Blot和免疫熒光的方法來檢測腦出血后P2X7R對iNOS表達的影響。結(jié)果表明,假手術(shù)組中iNOS表達微弱而在腦出血24小時迅速增加(P0.01 vs. Sham),免疫熒光雙標顯示iNOS主要表達在iba-1陽性的小膠質(zhì)細胞上,而P2X7R抑制劑BBG能顯著減少iNOS的表達(P0.05 vs. Vehicle).9、BBG減少腦出血后NOX2表達NOX2作為超氧陰離子的主要來源,參與了腦出血后腦損傷的病理進程。于是我們進一步通過Western Blot和免疫熒光的方法來檢測NOX2的細胞膜亞基gp91phox的表達情況。免疫熒光雙標顯示gp91phox主要表達在激活的小膠質(zhì)細胞并且大多與iNOS重合,表明NOX2與iNOS存在的密切的關(guān)系。與iNOS部分的結(jié)果一致,假手術(shù)組中g(shù)p91phox表達微弱而在腦出血.24小時迅速增加(P0.01 vs. Sham),而BBG能顯著減少其的表達(P0.05 vs. Vehicle).10、BBG減少腦出血后ONOO"產(chǎn)生腦出血后iNOS和NOX2的表達增加促使我們進一步探究P2X7R對ONOO-形成的作用。免疫熒光雙標顯示3-NT主要表達在激活的小膠質(zhì)細胞上,且?guī)缀跞颗cgp91phox重合,表明ONOO-的產(chǎn)生是來源于NOX2,然而,BBG明顯減少了3-NT的表達(P0.05 vs. Vehicle).11、過氧化亞硝酸鹽清除FeTPPS抑制NLRP3/ASC/caspase-1激活及IL-1β、IL-18產(chǎn)生我們的結(jié)果表明小膠質(zhì)細胞的P2X7R對介導(dǎo)NOX2和iNOS依賴的ONOO-生成有重要作用,這促使我們探究ONOO-是否在P2X7R與NLRP3炎癥小體的激活之間起著關(guān)鍵的橋梁作用。為了解決這個問題,我們對大鼠注射了ONOO-清除齊FeTPPS。Western Blot結(jié)果顯示,FeTPPS顯著減少了3-NT的表達(P0.05 vs. Vehicle),并且顯著減少了NLRP3 (P0.05 vs. Vehicle)、ASC (P0.05 vs. Vehicle)、caspase-1 (P0.05 vs. Vehicle)的表達及及IL-1β (P 0.05 vs. Vehicle) IL-18(P 0.05 vs. Vehicle)的釋放,但是FeTPPS對P2X7R的表達沒有影響(P0.05 vs. Vehicle)。綜上所述,這些結(jié)果表明P2X7R依賴的ONOO-合成可能是NLRP3炎癥小體的關(guān)鍵激活劑。結(jié)論：腦出血后,P2X7R激活NLRP3炎癥小體,促使IL-1β、IL-18釋放,促使神經(jīng)炎癥及神經(jīng)損傷；作為P2X7R下游信號通路的iNOS、NOX2依賴的ONOO-,可能是NLRP3炎癥小體激活的啟動者。因此,抑制P2X7R或清除ONOO-可能是治療腦出血后腦損傷的新靶點。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R743.34

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8 陳敏;骨髓間充質(zhì)干細胞對大鼠腦出血后血腦屏障的保護作用及機制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

9 周楷;Treg細胞通過IL-10/GSK3β/PTEN信號調(diào)節(jié)小膠質(zhì)/巨噬細胞極化減輕腦出血炎癥損傷[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

10 楊阿莉;腦出血大鼠腦內(nèi)細胞外基質(zhì)相關(guān)基因表達的研究[D];中南大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 石鑫;血腫腔內(nèi)注入神經(jīng)生長因子治療大鼠腦出血[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 趙龍;不同吸氧時間高壓氧治療對腦出血大鼠血腫周圍AQP4和SOD表達的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 陳周青;膜聯(lián)蛋白Annexin1對大鼠腦出血后血腦屏障損傷保護作用機制的實驗研究[D];蘇州大學(xué);2016年

4 馮亮;P2X7受體介導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化在大鼠腦出血后腦損傷中的作用及其機制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

5 游艷;腦出血中PGC-1α的作用和機制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

6 厲振宇;Foxo1介導(dǎo)腦出血損傷后的炎癥反應(yīng)及其機制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

7 孟杉杉;大鼠腦出血后三價鐵超載與相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白的實驗性研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2013年

8 潘文才;磁感應(yīng)相移譜技術(shù)檢測腦出血的實驗研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 張勇;�；撬嵝苋パ跄懰釋Υ笫竽X出血后繼發(fā)性腦損傷的保護機制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2006年

10 黃艷;中性粒細胞彈性蛋白酶及其抑制劑對大鼠腦出血作用的實驗研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2006年

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本文編號：1970535