本文選題：LRIG1 + 人腦膠質(zhì)瘤��； 參考：《武漢大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：研究背景與目的：腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見原發(fā)性惡性腫瘤,其治療難度大,致殘率和致死率高,嚴(yán)重威脅患者的生命健康。隨著化療新藥替莫唑胺(Temozolomide,簡稱TMZ)的出現(xiàn),化療在腦膠質(zhì)瘤治療中的作用被重新重視,大量研究證實(shí)TMZ可以明顯提高膠質(zhì)瘤患者的中位生存期,隨著對TMZ研究的深入,腫瘤的耐藥問題嚴(yán)重制約了TMZ的臨床療效,尤其是腫瘤的多藥耐藥性(Multidrug resistance,簡稱MDR)。多亮氨酸重復(fù)區(qū)免疫球蛋白樣蛋白1(簡稱LRIG1)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種多RTK抑制劑,LRIG1在人類各種組織中均有表達(dá),在腦組織尤其是膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)量較高,近年來已有多項(xiàng)研究證實(shí)LRIG1可以抑制人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖,是一個新的抑癌基因；但其與膠質(zhì)瘤化療敏感性的關(guān)系及其機(jī)制仍然未知。本研究的目的在于探討LRIG1與人腦膠質(zhì)瘤的化療敏感性的相關(guān)性及其機(jī)制。 方法：收集我院09年-11年手術(shù)切除并經(jīng)病理科證實(shí)的膠質(zhì)瘤標(biāo)本98例,將這些標(biāo)本制作成組織芯片并檢測其中LRIG1和BCL-2的表達(dá)(第一部分)；通過濃度遞增法構(gòu)建人腦膠質(zhì)瘤多藥耐藥細(xì)胞株U251/MDR并檢測LRIG1和BCL-2的表達(dá)變化(第二部分)；分別上調(diào)和下調(diào)LRIG1的表達(dá),CCK-8法檢測細(xì)胞多藥耐藥性的變化以確定LRIG1與人腦膠質(zhì)瘤化療敏感性的相關(guān)性(第三部分)；下調(diào)BCL-2在U251/MDR中的表達(dá)后我們檢測了其多藥耐藥性的變化,在此基礎(chǔ)上我們又下調(diào)了LRIG1的表達(dá),CCK-8法檢測其多藥耐藥性的變化,以此確定LRIG1是否可以調(diào)節(jié)BCL-2的表達(dá)(第四部分)。 結(jié)果：通過檢測我們發(fā)現(xiàn)LRIG1在人腦膠質(zhì)瘤組織標(biāo)本中表達(dá)下調(diào),而BCL-2表達(dá)上調(diào)；成功構(gòu)建了人腦膠質(zhì)瘤多藥耐藥細(xì)胞株U251/MDR,其對替莫唑胺、依托泊苷等化療藥物有耐藥性,在U251/MDR中LRIG1的表達(dá)下調(diào)而BCL-2的表達(dá)上調(diào)；上調(diào)LRIG1的表達(dá)后膠質(zhì)瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性增強(qiáng),下調(diào)LRIG1的表達(dá)后膠質(zhì)瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性下降；在下調(diào)BCL-2的基礎(chǔ)上再下調(diào)LRIG1的表達(dá),可見下調(diào)BCL-2后產(chǎn)生的促進(jìn)化療敏感性的作用可被LRIG1所改變。 結(jié)論：LRIG1可以促進(jìn)人腦膠質(zhì)瘤的化療敏感性,其機(jī)制與LRIG1調(diào)節(jié)BCL-2的表達(dá)有關(guān)。
[Abstract]:Background & objective: glioma is the most common primary malignant tumor in the central nervous system. With the emergence of the new chemotherapeutic drug temozolomide (TMZ), the role of chemotherapy in the treatment of glioma has been revalued. A large number of studies have confirmed that TMZ can significantly improve the median survival time of glioma patients, and with the further study of TMZ, The drug resistance of tumor seriously restricts the clinical effect of TMZ, especially the multidrug resistance of tumor. Polyleucine repeat immunoglobulin-like protein 1 (LRIG1) is a kind of RTK inhibitor found in recent years. It is expressed in various human tissues, especially in glial cells. In recent years, many studies have confirmed that LRIG1 can inhibit the proliferation of human glioma cells and is a new tumor suppressor gene, but its relationship with the chemosensitivity of glioma and its mechanism are still unknown. The aim of this study was to investigate the relationship between LRIG1 and chemosensitivity of human glioma and its mechanism. Methods: 98 cases of glioma were collected from our hospital from 2009 to 11 years after surgical resection and confirmed by pathology. These specimens were made into tissue microarray and the expression of LRIG1 and BCL-2 were detected (part I); the multidrug resistant human glioma cell line U251/MDR was constructed by concentration increasing method and the expression of LRIG1 and BCL-2 was detected (part two; The expression of LRIG1 was up-regulated and down-regulated. CCK-8 assay was used to determine the correlation between LRIG1 and chemosensitivity in human gliomas (part three: after down-regulating the expression of BCL-2 in U251/MDR, we detected the change of multidrug resistance. On this basis, we down-regulated the expression of LRIG1 by CCK-8 method to determine whether LRIG1 can regulate the expression of BCL-2 (part IV). Results: we found that the expression of LRIG1 was down-regulated and the expression of BCL-2 was up-regulated in human glioma tissue, and the multidrug resistant human glioma cell line U251% MDR was successfully constructed, which was resistant to temozolamide, etoposide and other chemotherapeutic drugs. The expression of LRIG1 was down-regulated and the expression of BCL-2 was upregulated in U251/MDR, the sensitivity of glioma cells to chemotherapeutic drugs was enhanced after the up-regulation of LRIG1 expression, and the sensitivity of glioma cells to chemotherapeutic drugs was decreased after down-regulating the expression of LRIG1. On the basis of down-regulation of BCL-2 and down-regulation of LRIG1 expression, we can see that the effect of down-regulating BCL-2 on chemosensitivity can be changed by LRIG1. Conclusion the chemosensitivity of human glioma was enhanced by LRIG1. The mechanism is related to the regulation of BCL-2 expression by LRIG1.
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R739.41

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本文編號：1955926