本文選題：實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎 + 多發(fā)性硬化��； 參考：《吉林大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)一種自身免疫性疾病,以炎癥,脫髓鞘,軸索缺失,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過度增生為特征。MS仍無法治愈,目前治療主要在于減輕疾病的復(fù)發(fā)和延緩疾病的進(jìn)展。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)是MS的經(jīng)典動物模型。胍丁胺(Agmatine,Agm)是一種內(nèi)生性胺。EAE發(fā)病過程中骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)的表達(dá)升高。研究表明Agm可通過調(diào)節(jié)BMP2/4/7的表達(dá)可以改善脊髓損傷后的神經(jīng)功能。Agm對MS/EAE將會是一種潛在的治療方法,應(yīng)用Agm治療MS/EAE的研究目前較少。研究目的:觀察Agm對谷氨酸誘導(dǎo)損傷性神經(jīng)元的保護(hù)作用;用髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白和完全弗式佐劑混合乳液皮下注射C57BL/6小鼠建立EAE動物模型;用Agm腹腔注射EAE小鼠,觀察EAE癥狀的變化,并闡述其可能治療機(jī)理。研究方法:(1)建立谷氨酸損傷模型及星型膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元共培養(yǎng)體系。(2)Agm刺激星型膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元,ELISA檢測BMP的表達(dá)。(3)Agm刺激谷氨酸誘導(dǎo)的共培養(yǎng)的星型膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元。(4)用MOG35-55加完全弗氏佐劑(CFA)混合乳液皮下注射C57BL/6小鼠,腹腔注射百日咳毒素(pertussis toxin,PTX)建立EAE模型。(5)EAE動物,分不同時間,不同劑量腹腔注射Agm,對照組PBS腹腔注射,觀察各組的治療效果。(6)發(fā)病高峰期(第20天)分離治療有效組,對照組和正常組小鼠脊髓,通過免疫熒光,Western blotting和PCR檢測各組BMP2、BMP4、BMP7,p Smad1/5/8,GFAP,Olig2,MAP2,CD11b/c,NF-κBp65,p-IκB-α,IκB-α的表達(dá)量。研究結(jié)果:(1)Agm對神經(jīng)元的保護(hù)作用與劑量有關(guān)。(2)Agm刺激星型膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元后BMP7表達(dá)明顯上升(P 0.01)。(3)MOG抗原和CFA乳液皮下注射,PTX腹腔注射能夠有效誘導(dǎo)EAE模型。(4)與PBS組相比,Agm治療組脊髓內(nèi)BMP2/4/7,NF-κBp65,p-IκB-α的表達(dá)降低(P 0.01)。(5)與PBS組相比,Agm治療組脊髓內(nèi)IκB-α的表達(dá)增高(P 0.01)。(6)與PBS組相比,Agm治療組脊髓內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和的數(shù)量明顯減少了(P 0.01),神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量明顯增加了(P 0.01)。(7)所有實(shí)驗(yàn)均重復(fù)3次以上,所得數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組之間的計(jì)量資料的均數(shù)比較用t檢驗(yàn),三組之間的均數(shù)比較用單因素方差分析,用所有實(shí)驗(yàn)均重復(fù)3次以上,所得數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組之間的計(jì)量資料的均數(shù)比較用t檢驗(yàn),三組之間的均數(shù)比較用單因素方差分析,用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析比較各EAE治療組之間的差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P 0.05時差差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)論:(1)Agm可通過調(diào)節(jié)BMP7的表達(dá)保護(hù)谷氨酸引起的神經(jīng)元損傷。(2)C57BL/6小鼠應(yīng)用MOG35-55加CFA可成功誘導(dǎo)EAE模型。(3)Agm能有效減輕EAE癥狀。(4)Agm可通過調(diào)節(jié)BMP2、7的表達(dá)減輕EAE癥狀。(5)Agm能有效減輕EAE小鼠脊髓內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá),增加少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的表達(dá)。
[Abstract]:Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system, characterized by inflammation, demyelination, axonal deletion and glial hypertrophy. Current treatment mainly aims at reducing the recurrence of disease and delaying the progress of disease. Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is a classical animal model of MS. The expression of bone morphogenetic protein was increased during the pathogenesis of agmatine agm, an endogenic amine. Studies have shown that Agm can improve the neural function after spinal cord injury by regulating the expression of BMP2/4/7. AGM will be a potential treatment for MS/EAE. There are few studies on the treatment of MS/EAE with Agm. Objective: to observe the protective effect of Agm on glutamate induced injured neurons, to establish EAE animal model by injecting C57BL/6 mice subcutaneously with oligodendrocyte glycoprotein and complete Freund adjuvant mixed emulsion, and to inject EAE mice intraperitoneally with Agm. To observe the changes of EAE symptoms and explain its possible therapeutic mechanism. Methods: to establish the model of glutamic acid injury and the co-culture system of astrocytes and neurons. AGM stimulated astrocytes and neurons were used to detect the expression of BMP in astrocytes and astrocytes induced by glutamate by Elisa. Neurons. 4) C57BL/6 mice were subcutaneously injected with MOG35-55 and complete Freund's adjuvant CFAs. EAE model was established by intraperitoneal injection of pertussis toxinia (PTX). AGM was injected intraperitoneally at different time and dose, and PBS was injected intraperitoneally in the control group. The therapeutic effect of each group was observed. The expression of CD11b- 魏 -p65 p-I 魏 B- 偽 in the spinal cord of mice in control group and normal group was detected by immunofluorescence Western blotting and PCR, and the expression of CD11b- 魏 Bp65 p-I 魏 B- 偽 was detected by BMP2, BMP4, BMP7, Smad1 / 5 / 8, GFAPAPOlig2MAP2map2CD11b- 魏 -p65-p-I 魏 B- 偽. Results the protective effect of AGM on neurons was related to the dose-dependent dose. The expression of BMP7 in astrocytes and neurons was significantly increased after stimulation with AGM and CFA emulsion injection could effectively induce EAE model. 4) and PBS group. Compared with AGM treatment group, the expression of BMP2 / 4 / 7 NF- 魏 Bp65-p-I 魏 B- 偽 in the spinal cord decreased (P 0.01) and the expression of I 魏 B- 偽 in the AGM treatment group was higher than that in the PBS group (P < 0.01); compared with the PBS group, the expression of microglia and the number of microglia in the spinal cord in the AGM treatment group decreased significantly (P 0.01), and the number of neurons and fewer neurons in the spinal cord of the AGM treatment group was significantly lower than that in the AGM group. The number of glial cells increased significantly (P 0.01. 0. 0. 7) all the experiments were repeated more than 3 times. The data were expressed as mean 鹵standard deviation, the mean of measurement data between the two groups was compared with t test, and the comparison between the three groups was analyzed by single factor ANOVA, and all the experiments were repeated more than three times. The data were expressed as mean 鹵standard deviation, the mean of measurement data between the two groups was compared by t test, and the mean of the three groups was compared by single factor analysis of variance. The variance analysis of repeated measurement data was used to compare the differences between the EAE treatment groups (P < 0. 05). Conclusion the results suggest that the expression of BMP7 can protect the neuronal damage induced by glutamate in the mice with MOG35-55 and CFA. The model of EAE can be induced successfully by MOG35-55 and CFA. It can effectively alleviate the symptoms of EAE. AGM can alleviate the symptoms of EAE by regulating the expression of BMP2O7. 5 AGM can alleviate the symptoms of EAE. 5 AGM can be used to induce EAE model successfully. The effect of AGM can be reduced by regulating the expression of BMP2O7. To reduce the expression of microglia in spinal cord of EAE mice. Increased expression of oligodendrocytes and neurons.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R744.51

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本文編號：1951951