本文選題：腦出血 + 鐵代謝　； 參考：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：腦出血指非外傷性腦內(nèi)血管破裂導(dǎo)致自發(fā)溢出的血液進(jìn)入大腦實(shí)質(zhì),伴或不伴有血液滲入蛛網(wǎng)膜下腔或腦室。因其高致死率和高致殘率,是極為兇險(xiǎn)的一種卒中類型,也成為一個(gè)重大的公共健康問(wèn)題。腦出血后腦損傷機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,目前除支持治療外,缺乏有效的治療方法。近期研究顯示,紅細(xì)胞裂解及血紅蛋白降解釋放出大量自由鐵與腦出血后遲發(fā)型腦損傷有關(guān)。大量臨床前研究顯示鐵螯合劑去鐵胺能減輕血紅蛋白或鐵介導(dǎo)的神經(jīng)毒性,改善腦出血后神經(jīng)功能。然而,去鐵胺血腦屏障通透性較低及長(zhǎng)時(shí)間使用可造成腎臟損害,并且根據(jù)我們對(duì)腦鐵代謝的理解和前期關(guān)于鐵調(diào)素的研究,我們相信鐵調(diào)素是腦出血后降鐵治療的更好選擇。我們證實(shí)增加腦內(nèi)鐵調(diào)素濃度或表達(dá)能減少腦出血后腦鐵過(guò)載,從而改善神經(jīng)功能預(yù)后。方法:為證實(shí)我們的假設(shè)1、通過(guò)大鼠自體血注射腦出血模型檢測(cè)了鐵調(diào)素對(duì)腦出血后大鼠不同腦區(qū)腦鐵濃度、腦內(nèi)鐵代謝相關(guān)蛋白表達(dá)以及神經(jīng)功能預(yù)后的影響。腦出血造模后第1、3、7、14和28天通過(guò)TUNEL染色評(píng)估細(xì)胞凋亡程度、通過(guò)Fluoro-Jade B染色評(píng)估神經(jīng)元變性情況,在造模后第28天通過(guò)Neu N免疫熒光判斷神經(jīng)元存活情況。腦出血造模后第1、3、7、14和28天通過(guò)前肢上抬實(shí)驗(yàn)、前肢使用不協(xié)調(diào)實(shí)驗(yàn)和角落轉(zhuǎn)身實(shí)驗(yàn)評(píng)估運(yùn)動(dòng)功能,造模后第28天通過(guò)Morris水迷宮評(píng)估認(rèn)知功能。2、檢測(cè)鐵調(diào)素對(duì)Hemin處理的原代皮層神經(jīng)元(離體出血模型)的細(xì)胞保護(hù)作用,以及鐵代謝相關(guān)蛋白表達(dá)變化。3、同時(shí)還從臨床病例及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)兩個(gè)層次檢測(cè)了腦出血后腦脊液鐵以及血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白、鐵蛋白的變化,檢測(cè)了腦出血后不同腦區(qū)鐵及鐵相關(guān)蛋白表達(dá)的變化。結(jié)果:1.臨床試驗(yàn)顯示,第1天(基線)卒中嚴(yán)重程度高、低血小板水平、血腫位置深、幕下出血和出血破入腦室與臨床預(yù)后不良相關(guān);證實(shí)血清鐵蛋白含量與相對(duì)水腫體積可以預(yù)測(cè)腦出血患者臨床預(yù)后;結(jié)果還顯示,血清鐵蛋白升高以及血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白降低與腦出血患者血腫體積和功能預(yù)后呈相關(guān)性;腦室內(nèi)出血、血腫體積和外科干預(yù)在腦出血后不同階段對(duì)血清鐵、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和銅藍(lán)蛋白含量有著不同影響;2.Ad-Hepcidin通過(guò)抑制鐵代謝相關(guān)蛋白表達(dá),從而降低腦出血后腦鐵過(guò)載與假手術(shù)組比較,腦出血引起皮層、海馬、紋狀體及腦脊液鐵水平顯著升高,在第7-14天達(dá)到高峰,直至第28天仍高于對(duì)照組;鐵調(diào)素治療可以顯著降低腦出血引起的腦鐵水平升高。腦出血造模后,第1-14天血清鐵明顯低于假手術(shù)組,第28天高于假手術(shù)組,而Ad-Hepcidin干預(yù)可以逆轉(zhuǎn)腦出血后血清鐵變化。Ad-Hepcidin可以顯著抑制鐵代謝相關(guān)蛋白DMT1、Tf R1、Fpn1、Ft-L和Ft-H的表達(dá),從而減少神經(jīng)元對(duì)鐵的攝取。3.Ad-Hepcidin減輕腦出血后上調(diào)的自噬水平。Ad-Hepcidin顯著下調(diào)自噬標(biāo)記蛋白LC3的表達(dá),同時(shí)上調(diào)自噬負(fù)向標(biāo)記蛋白P62的表達(dá),減輕腦出血后自噬。4.Ad-Hepcidin能減輕腦出血或血紅素導(dǎo)致的神經(jīng)損傷。血紅素處理皮層神經(jīng)元,引起細(xì)胞LDH釋放增加,Ad-Hepcidin和鐵調(diào)素肽能明顯減少神經(jīng)元LDH釋放。腦出血后出現(xiàn)明顯腦水腫,而Ad-Hepcidin能明顯減輕第3、7、14和28天的腦水腫程度。Ad-Hepcidin顯著減少腦出血造成的神經(jīng)元丟失,減輕細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元變性。Ad-Hepcidin顯著改善腦出血后的神經(jīng)功能障礙。結(jié)論:腦出血后腦鐵水平顯著升高。組織損傷的程度和時(shí)間進(jìn)程與腦內(nèi)鐵水平升高的趨勢(shì)一致,證實(shí)鐵在腦出血后腦損傷的重要影響。腦出血后血清鐵水平降低,其程度與腦出血預(yù)后相關(guān);Ad-Hepcidin增加鐵調(diào)素表達(dá),可以顯著降低腦出血后腦鐵過(guò)載,改善腦出血后的神經(jīng)功能障礙。Ad-Hepcidin還能減輕腦出血后上調(diào)的自噬水平。
[Abstract]:The changes of iron and iron - related protein expression in brain regions after intracerebral hemorrhage were assessed by TUNEL staining .
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R743.34

【參考文獻(xiàn)】

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1 錢忠明;王琴;徐又佳;柯亞;;鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白(HJV)——一個(gè)新的鐵代謝調(diào)節(jié)蛋白[J];生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展;2006年03期

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本文編號(hào)：1905732