發(fā)布時(shí)間：2018-05-14 11:49

  本文選題：CADASIL + NOTCH3基因　； 參考：《昆明醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：[目的]伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy,CADASIL)是一種由19號(hào)染色體上Notch3基因突變所致的以中年發(fā)病的、非動(dòng)脈硬化性、遺傳性小動(dòng)脈腦血管疾病。其臨床癥狀以反復(fù)皮層下缺血性腦卒中發(fā)作、進(jìn)行性認(rèn)知障礙、偏頭痛、假性球麻痹和情緒障礙為主,最終導(dǎo)致癡呆甚至死亡。CADASIL患者的頭顱磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)特征為雙側(cè)大腦半球彌漫性白質(zhì)病變及多發(fā)的基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死灶,對(duì)該疾病的早期診斷具有極高的應(yīng)用價(jià)值。CADASIL是成人中最常見的中風(fēng)和血管性癡呆的遺傳性原因,其臨床特征和神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)類似于其它顱內(nèi)小血管疾病(Small Vessel Disease,SVD),如伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)病變的常染色體隱形遺傳性腦動(dòng)脈病(Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy,CARASIL)、多發(fā)性硬化(Multiple Sclerosis,MS)、小血管病Binswanger病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性血管炎等,臨床上容易對(duì)CADASIL造成誤診和漏診,且病程呈進(jìn)行發(fā)展,對(duì)該病的早識(shí)別早診斷有助于患者的臨床診療。本研究通過對(duì)2個(gè)伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病家系各成員的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征進(jìn)行分析,以期為進(jìn)一步行基因診斷提供有力依據(jù),減少該病的誤診及漏診。[方法]研究對(duì)象為云南省昆明市2個(gè)家系中2個(gè)臨床上高度懷疑為伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病的患者及其7名家系成員。①結(jié)合CADASIL量表對(duì)2名臨床擬診為CADASIL患者的起病年齡、首發(fā)癥狀及其病情進(jìn)展情況、影像學(xué)特征、血生化、認(rèn)知功能評(píng)估量表進(jìn)行分析,并分別對(duì)其進(jìn)行家系調(diào)查,制定家系譜。②分別抽取2名患者及其家系成員外周靜脈血,提取外周血DNA,應(yīng)用Primer Premier 5.0軟件針對(duì)NOTCH3基因突變熱區(qū)3-6/11-14/18-19號(hào)外顯子編碼區(qū)設(shè)計(jì)引物,應(yīng)用2 X PCRMasterMix聚合酶進(jìn)行多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Polymerase Chain Reaction,PCR)擴(kuò)增,然后對(duì)PCR產(chǎn)物進(jìn)行直接測(cè)序,與參考序列進(jìn)行比較,從而發(fā)現(xiàn)可能存在的基因突變類型及突變位點(diǎn)。③分別采用singa1.5T MR機(jī)對(duì)2名先證者及其家系成員行軸位顱腦T1WI、T2WI 和 T2FLAIR 常規(guī)掃描及磁敏感加權(quán)成像(Susceptibility Weighted Imaging,SWI)。④分別分析2例CADASIL先證者及其家系成員的基因測(cè)定結(jié)果,研究其基因?qū)W改變,然后對(duì)基因突變者的影像學(xué)特征及臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析總結(jié)。[結(jié)果]詳細(xì)記錄2個(gè)家系中2例先證者的具體臨床資料,包括性別、年齡、發(fā)病年齡、起病情況、發(fā)作癥狀、家族史和血管危險(xiǎn)因素存在史(高血壓、吸煙、酒精攝入、糖尿病、高半胱氨酸血癥、心臟病等),采用由Francesca Pescini等人建立的CADASIL量表作為臨床疑似CADASIL患者的篩選的工具,回顧性分析CADASIL量表的得分,2例先證者CADASIL量表評(píng)分均大于15分(家系1:Ⅱ1=19分;家系2:Ⅱ2=22分),兩者均高度懷疑為CADASIL患者。對(duì)2個(gè)家系中連續(xù)3代成員進(jìn)行調(diào)查,制定家系普,共有9名成員,連續(xù)3代均有發(fā)病者,發(fā)病者男女均有,無(wú)性別比例差異,符合常染色顯性遺傳病,但發(fā)病者起病情況存在個(gè)體差異。2個(gè)家系中共有9名成員行NOTCH3基因測(cè)定,家系1中有3例成員檢測(cè)到NOTCH3基因突變,位于第4號(hào)外顯子c.421CT p.(Arg141Cys)雜合錯(cuò)義突變(翻譯蛋白中第141位氨基酸殘基由精氨酸變?yōu)榘腚装彼?。先證者既往有高脂血癥病史,余家系成員均無(wú)高血壓、高血脂、高血糖等危險(xiǎn)因素。家系2中有4例成員檢測(cè)到NOTCH3基因突變,位于第5號(hào)外顯子c.773AG p.(Try258Cys)雜合錯(cuò)義突變(翻譯蛋白中第258位氨基酸殘基由酪氨酸變?yōu)榘腚装彼?,1例成員未檢測(cè)到NOTCH3基因突變。該家系成員均無(wú)高血壓、高血脂、高血糖等危險(xiǎn)因素。2個(gè)家系中發(fā)病者頭顱MRI檢查均顯示雙側(cè)對(duì)稱廣泛多發(fā)性腦白質(zhì)病變及腦缺血灶,具有一定特征性。2例先證者磁敏感成像顯示均雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)內(nèi)及基底節(jié)區(qū)異常鐵沉積,考慮微出血灶陳舊性改變。[結(jié)論]1.CADASIL病通常以常染色體顯性方式遺傳,雜合突變的患者有50%的幾率將致病突變傳遞給子代。攜帶了突變的個(gè)體幾乎全部會(huì)發(fā)病。但不同家系、同一家系內(nèi)各成員起病情況存在個(gè)體差異。2.CADASIL量表可作為臨床應(yīng)用的篩查工具,可以選出高度懷疑CADASIL的患者,對(duì)高度懷疑CADASIL的患者進(jìn)行NOTCH3基因測(cè)定可提高確診率,同時(shí)節(jié)省不必要的花費(fèi)。3.影像學(xué)檢查是臨床診斷CADASIL不可或缺的指標(biāo)。CADASIL的MRI顯示雙側(cè)對(duì)稱廣泛多發(fā)性腦白質(zhì)病變及腦缺血灶,具有一定特征性,是診斷該疾病的必要手段之一。4.高血壓病、糖尿病、高脂血癥等腦血管病危險(xiǎn)因素可存在于CADASIL患者,存在腦血管危險(xiǎn)因素和顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄不能作為CADASIL的排除標(biāo)準(zhǔn),血管危險(xiǎn)因素的控制是CADASIL管理的重要組成部分。5.基因檢測(cè)為CADASIL診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。
[Abstract]:The clinical features and neuroimaging findings of CADASIL are the most common causes of cerebral infarction , progressive cognitive impairment , migraine , pseudobulbar palsy and mood disorders . The clinical features and neuroimaging findings are similar to those of other intracranial small vessel diseases ( Small Vessel Disease , SVD ) . The clinical features and neuroimaging features of CADASIL are similar to those of other intracranial microvascular diseases ( Small Vessel Disease , SVD ) . Two patients with CADASIL and their family members were analyzed by polymerase chain reaction ( PCR ) . Two patients and their family members were analyzed by polymerase chain reaction ( PCR ) . The clinical data of 2 probands in 2 families were recorded in detail , including sex , age , age of onset , onset , symptoms of onset , family history and risk factors of vascular risk . Conclusion : 1 . CADASIL can be used as a screening tool for clinical diagnosis of CADASIL .

【學(xué)位授予單位】：昆明醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R743

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