本文選題：凝溶膠蛋白 + 蛛網(wǎng)膜下腔出血　； 參考：《南京大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：蛛網(wǎng)膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage,SAH)是高病死率和病殘率的三大腦血管疾病之一。蛛網(wǎng)膜下腔出血后蛛網(wǎng)膜下腔及腦實質(zhì)內(nèi)發(fā)生一系列復(fù)雜的病理生理改變,包括血腫形成、腦水腫、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、細(xì)胞毒性物質(zhì)等。這些病理因素一起作用導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡,并進(jìn)一步引起神經(jīng)功能損傷。凝溶膠蛋白(Gelsolin,GSN)是一種在機(jī)體內(nèi)普遍存在的,對細(xì)胞結(jié)構(gòu)和代謝功能具有多種調(diào)節(jié)作用的蛋白。它是凝溶膠蛋白超家族的成員,是細(xì)胞骨架蛋白的重要組成成分之一,可通過切斷、封閉肌動蛋白絲,或使肌動蛋白聚集成核等方式來控制肌動蛋白的結(jié)構(gòu),屬于肌動蛋白結(jié)合蛋白(ABPs)之一,該蛋白普遍存在于哺乳動物和非哺乳動物體內(nèi)。哺乳動物體內(nèi)的GSN主要有血漿型(plasma gelsolin,pGSN)和胞漿型(cytoplasmic gelsolin,cGSN)兩種亞型,它們在淀粉樣變性、炎癥、癌癥、心血管疾病、阿茨海默病(AD)及腎臟疾病中都起著重要的作用,GSN可能成為多種疾病的一個新的生物標(biāo)記物或者治療靶點。GSN通過與細(xì)胞骨架肌動蛋白的相互作用,在胞漿溶膠態(tài)和凝膠態(tài)的相互轉(zhuǎn)換中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,參與多種細(xì)胞的生命活動進(jìn)程,并與細(xì)胞凋亡、凝血、免疫、腫瘤及炎癥等病理生理過程密切相關(guān)。肌動蛋白是正常生理條件下真核生物細(xì)胞內(nèi)含量最豐富的一種細(xì)胞骨架蛋白,但在機(jī)體受到嚴(yán)重創(chuàng)傷后,大量肌動蛋白從受損細(xì)胞組織中釋放入血,會產(chǎn)生阻滯微循環(huán)、促進(jìn)炎癥因子釋放、血小板激活、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等病變。本研究中,首先是要確定GSN在SAH后的表達(dá)情況及細(xì)胞分布。因此我們采用Sprague-Dawley(SD)大鼠作為蛛網(wǎng)膜下腔出血的動物模型,予以蛛網(wǎng)膜下腔注入自體動脈血制作SAH模型,使用western blot及免疫組織化學(xué)、免疫熒光在不同時間點觀察大鼠腦組織內(nèi)GSN的位相及蛋白表達(dá)水平的變化,使用real-time PCR的方法觀察基因表達(dá)的改變,探討GSN基因表達(dá)情況。研究發(fā)現(xiàn),蛛網(wǎng)膜下腔出血早期,GSN基因及蛋白表達(dá)水平均可見顯著下降。大部分的GSN表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞。為進(jìn)一步以GSN為治療靶點,尋找潛在性治療藥物,我們構(gòu)建了 GSN的過表達(dá)慢病毒,并將GSN的過表達(dá)慢病毒注射于大鼠的側(cè)腦室,待其在動物體內(nèi)發(fā)揮作用時,再通過自體血造SAH模型,比較不同處理組及未處理組腦組織內(nèi)GSN的表達(dá)情況,以及細(xì)胞色素C、caspase-3等凋亡相關(guān)因子的變化,同時我們還檢測了腦水腫的程度、動物行為學(xué)評分以及腦組織細(xì)胞凋亡及壞死的程度。研究結(jié)果表明使用GSN過表達(dá)慢病毒能夠提高SAH后GSN的mRNA及蛋白表達(dá)水平,從而明顯改善SAH后的腦水腫及神經(jīng)功能,同時抑制Cyt c從線粒體內(nèi)向細(xì)胞漿的釋放,降低cleaved caspase-3的水平,減輕腦組織內(nèi)的細(xì)胞凋亡及損傷。綜上所述,GSN在大鼠顳葉皮層的表達(dá)在SAH后早期則下降,且主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元。GSN過表達(dá)慢病毒能夠提高SAH后GSN的mRNA及蛋白表達(dá)水平,從而明顯改善SAH后的腦水腫及神經(jīng)功能,同時抑制Cyt c從線粒體內(nèi)向細(xì)胞漿的釋放,降低cleaved caspase-3的水平,減輕腦組織內(nèi)的細(xì)胞凋亡及損傷,起著重要的神經(jīng)保護(hù)作用。GSN可能成為SAH干預(yù)的新的靶點。
[Abstract]:GSN ( Gelsolin , GSN ) is one of the most important components of cell skeletal proteins . It is one of the most important components of actin binding protein ( ABPs ) . In order to improve the expression of GSN mRNA and protein in brain tissue after SAH , the expression of GSN mRNA and protein in brain tissue was observed by using real - time PCR .

【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R743.35

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2 祝~=驤;iJ梊霞;洃克琴;崔素英;文允摪;，

本文編號：1884021