本文選題：己酮可可堿 + 多巴胺能神經(jīng)元�。� 參考：《河北醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：癲癇(Epilepsy,EP)是一常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,癲癇發(fā)作時(shí)大腦神經(jīng)元興奮性增高及異常同步化放電,可導(dǎo)致短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào),臨床主要表現(xiàn)為突然出現(xiàn)和反復(fù)發(fā)作的驚厥行為。癲癇持續(xù)發(fā)作超過(guò)30分鐘則將引起腦內(nèi)神經(jīng)元的損傷或喪失,發(fā)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)(Status epilepticus,SE)。癲癇患者或動(dòng)物模型常伴有認(rèn)知功能障礙,主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶能力等的下降。研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知行為與黑質(zhì)-紋狀體和中腦邊緣多巴胺能神經(jīng)體系密切相關(guān)。而除了被廣泛熟知的谷氨酸和γ氨基丁酸,多巴胺(dopamine,DA)也參與了癲癇的發(fā)作和傳播,如SE大鼠海馬(Hippocampus,Hip)和紋狀體DA含量減少,癲癇發(fā)作時(shí)黑質(zhì)(Substantia nigra,SN)和紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporter,DAT)蛋白表達(dá)下降等。因此,推測(cè)保護(hù)DA能神經(jīng)體系能夠改善癲癇發(fā)作引起的認(rèn)知功能障礙。癲癇的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,有研究證實(shí)氧化應(yīng)激產(chǎn)生的氧自由基連鎖反應(yīng)是癲癇發(fā)作和神經(jīng)退行性變的核心環(huán)節(jié)。氧化應(yīng)激是由于體內(nèi)氧化和抗氧化作用之間的穩(wěn)態(tài)失衡,導(dǎo)致自由基產(chǎn)生過(guò)多和(或)清除能力下降。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,自由基主要源于興奮性氨基酸和神經(jīng)遞質(zhì)的代謝。癲癇發(fā)作時(shí)神經(jīng)元的異常放電和興奮性毒性作用使腦內(nèi)活性氧自由基(Reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生增多,抗氧化能力減弱,過(guò)度堆積的ROS可極大的損傷神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能。同時(shí),氧化應(yīng)激也是DA能神經(jīng)元退行性變的機(jī)制之一,通過(guò)激活SN和腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental,VTA)的抗氧化體系可改善衰老相關(guān)的DA能神經(jīng)元的功能下降。因此,針對(duì)氧化應(yīng)激在癲癇發(fā)作中的參與,提高抗氧化能力可能成為治療癲癇發(fā)作引起的DA能神經(jīng)體系功能紊亂的一種手段。NF-E2相關(guān)因子2(NF-E2-related factor 2,Nrf2)是細(xì)胞調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵因子,近年研究發(fā)現(xiàn)Nrf2以Nrf2-ARE信號(hào)通路介導(dǎo)并激活多種Ⅱ相解毒酶和抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄,從而減輕氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞損傷,維持氧化-抗氧化系統(tǒng)在機(jī)體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。生理?xiàng)l件下,nrf2位于細(xì)胞質(zhì)中與keap1結(jié)合形成無(wú)活性的復(fù)合體。氧化應(yīng)激狀態(tài)可誘導(dǎo)nrf2與keap1解離而活化,活化的nrf2由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核,與抗氧化反應(yīng)元件(theantioxidantresponseelement,are)結(jié)合,啟動(dòng)are下游的血紅素氧合酶1(hemeoxygenase1,ho-1)和依賴還原型輔酶/Ⅱ醌氧化還原酶1(nadph:quinoneoxidoreductase1,nqo1)等抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)以增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力和保護(hù)細(xì)胞免受毒物損傷。研究已證實(shí)激活nrf2-are信號(hào)通路可增加總蛋白和細(xì)胞核nrf2的表達(dá),該信號(hào)通路的中斷增加了機(jī)體對(duì)氧化應(yīng)激和有毒物質(zhì)的易感性,而上調(diào)神經(jīng)元ho-1或nqo1的表達(dá)可保護(hù)它們抵抗氧化應(yīng)激和興奮性毒性作用的損傷。近期研究表明萊菔硫烷(sulforaphane,sf)可通過(guò)激活nrf2-are信號(hào)通路改善慢性杏仁核點(diǎn)燃動(dòng)物模型癲癇發(fā)作引起的氧化應(yīng)激狀態(tài)和認(rèn)知障礙。己酮可可堿(pentoxifylline,ptx)是一種非特異性磷酸酶二酯酶抑制劑(phosphodiesteraseinhibitors,pdei)和弱腺苷受體拮抗劑,可以快速有效的穿過(guò)血-腦屏障(blood-brainbarrier,bbb)發(fā)揮抗氧化作用和調(diào)控腦內(nèi)的各種神經(jīng)遞質(zhì)釋放。由于ptx的血液流變學(xué)作用,最初常用于治療呼吸系統(tǒng)和外周血管系統(tǒng)疾病。近年有研究發(fā)現(xiàn)ptx具有神經(jīng)保護(hù)作用,可以改善中風(fēng)、腦缺血等引起的神經(jīng)行為學(xué)障礙,提高谷氨酸致海馬損傷大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,預(yù)先腹腔給予ptx可減輕se大鼠的發(fā)作程度和海馬的神經(jīng)損傷,但其機(jī)制尚不清楚。癲癇發(fā)作起病突然,需要快速終止癇性發(fā)作尤其是se以防止腦內(nèi)相關(guān)神經(jīng)元的損傷�？诜⒓∪庾⑸�、靜脈點(diǎn)滴等常規(guī)給藥方式導(dǎo)致藥物不能被快速吸收或操作無(wú)法立即實(shí)施,可能延遲或失去治療的最佳時(shí)機(jī),危及到病人的生命。之前的研究顯示通過(guò)鼻腔給予中重度青少年和成年癲癇患者咪達(dá)唑侖、地西泮和勞拉西泮可以有效終止癲癇發(fā)作并避免發(fā)作后的行為學(xué)改變,是一種安全易行的治療手段。目前,鼻腔給予ptx對(duì)癲癇發(fā)作是否有效尚無(wú)研究。氯化鋰-匹羅卡品(lithium-pilocarpine,li-pc)誘發(fā)的大鼠癲癇模型具有與人類顳葉癲癇相似的病理和臨床特征,是理想的顳葉癲癇動(dòng)物模型,適用于篩選抗癲癇藥物及探討癲癇形成機(jī)理。因此,本課題以li-pc誘發(fā)的癲癇發(fā)作大鼠為動(dòng)物模型,觀察鼻腔給予ptx對(duì)大鼠癲癇發(fā)作和認(rèn)知行為的影響;檢測(cè)并分析與認(rèn)知行為密切相關(guān)的中腦腹側(cè)da能神經(jīng)元的功能;分析并探討氧化應(yīng)激各指標(biāo)及nrf2、ho-1和nqo1在觀察腦區(qū)的表達(dá)改變;檢測(cè)相關(guān)腦區(qū)camp的含量變化。期望所獲結(jié)果為癲癇的發(fā)病機(jī)制和治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),同時(shí)為ptx治療癲癇提供新的給藥途徑。第一部分ptx降低li-pc誘發(fā)大鼠癲癇發(fā)作并改善其認(rèn)知功能障礙目的:探討ptx預(yù)處理對(duì)li-pc誘發(fā)的大鼠癲癇發(fā)作和認(rèn)知行為障礙的影響。方法:以li-pc誘發(fā)的癲癇發(fā)作大鼠動(dòng)物模型,鼻腔或腹腔預(yù)先給予大鼠ptx;計(jì)數(shù)癲癇發(fā)作率、癲癇發(fā)作潛伏期等指標(biāo);morris水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)大鼠的認(rèn)知行為;timm染色顯示大鼠海馬ca3區(qū)苔蘚纖維出芽(mossyfibersprouting,mfs);液質(zhì)聯(lián)用(hplc-ms)檢測(cè)大鼠海馬da及其代謝產(chǎn)物含量。結(jié)果:1一般觀察:空白對(duì)照組和各藥物對(duì)照組大鼠無(wú)異常反應(yīng)。se-in組和se-ip組大鼠在匹羅卡品注射6min或5min后逐漸表現(xiàn)為縮瞳、輕微顫抖、豎毛、流涎、血淚、腹瀉和刻板運(yùn)動(dòng)等外周膽堿能癥狀。癲癇發(fā)作率為100%;癲癇發(fā)作潛伏期分別為11.92±3.38min和10.77±3.52min;85.71%(se-in組)和80.95%(se-ip組)的大鼠發(fā)展為癲癇持續(xù)狀態(tài),癲癇持續(xù)狀態(tài)潛伏期分為24.07±2.17min和25.19±4.41min。匹羅卡品注射后24h內(nèi)死亡率為9.52%。己酮可可堿預(yù)處理減少癲癇發(fā)作率、減輕癲癇發(fā)作的外周膽堿能癥狀,縮短癲癇發(fā)作時(shí)間。與相應(yīng)的癲癇發(fā)作組(se-in、se-ip)相比,ptx+se-in組(23.81%)和ptx+se-ip組(38.10%)癲癇發(fā)作率明顯降低(p0.01);ptx+se-in組(33.59±6.15)和ptx+se-ip組(28.33±5.50)平均潛伏期明顯延長(zhǎng)(p0.01)。ptx+se-in組和ptx+se-ip組均未出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)(p0.01),大鼠在匹羅卡品注射后24h內(nèi)存活率100%。2morris水迷宮鼻腔給藥組:morris水迷宮的1-5天各組大鼠尋找平臺(tái)的逃避潛伏期存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.01),各組實(shí)驗(yàn)大鼠找到平臺(tái)的逃避潛伏期逐日遞減;與con-in組相比,se-in組大鼠找到平臺(tái)的逃避潛伏期顯著延長(zhǎng)(p0.01);與se-in組相比,ptx+se-in組大鼠找到平臺(tái)的逃避潛伏期明顯縮短(p0.05),接近正常水平;con-in組、licl-in組和ptx-in組大鼠逃避潛伏期無(wú)明顯差異。se-in組大鼠穿越平臺(tái)的次數(shù)以及在目標(biāo)象限停留的時(shí)間均顯著低于con-in組(p0.01);與se-in組相比,ptx+se-in組大鼠穿越平臺(tái)象限的次數(shù)以及在目標(biāo)象限停留的時(shí)間均顯著增加(p0.01);con-in組、licl-in組和ptx-in組大鼠在空間探索實(shí)驗(yàn)中無(wú)明顯差異。腹腔給藥組:與se-ip組相比,腹腔注射ptx顯著縮短了大鼠的逃避潛伏期顯著延長(zhǎng)(p0.01);增加了其穿越平臺(tái)的次數(shù)以和在目標(biāo)象限游泳的時(shí)間(p0.01)。3timm染色鼻腔給藥組:con-in組、licl-in組、ptx-in組、se-in組和ptx+se-in組五組間ca3區(qū)的timm染色評(píng)分(kruskal wallistest,χ2=15.579,p0.01)存在顯著差異。各組間比較表明se-in組大鼠timm染色評(píng)分較con-in組顯著升高(p0.01)。ptx+se-in組大鼠timm染色評(píng)分較se-in組明顯降低(p0.01)。各對(duì)照組間timm染色評(píng)分無(wú)明顯區(qū)別。腹腔給藥組:與se-ip組相比,腹腔注射ptx也顯著改善li-pc誘發(fā)大鼠在海馬ca3區(qū)的的timm染色評(píng)分(p0.01)。4da及其代謝產(chǎn)物鼻腔給藥組:con-in組、licl-in組、ptx-in組、se-in組和ptx+se-in組五組間hip的da(f(4,22)=61.733,p0.01)、dapac(dopac:f(4,22)=92.890,p0.01)和hva(hva:f(4,22)=40.507,p0.01)含量明顯不同。各組間兩兩比較發(fā)現(xiàn),與con-in組比較,se-in組da及其代謝產(chǎn)物的含量明顯下降(p0.01);與se-in組相比,ptx+se-in組大鼠da、dopac和hva在hip處分別升高了93%、216%和51%(p0.01)。各對(duì)照組之間da、dapac和hva含量無(wú)明顯區(qū)別。腹腔給藥組:與se-ip組相比,ptx+se-ip組大鼠da、dopac和hva在hip腦區(qū)分別升高了86%、160%和53%(p0.01)。小結(jié):1li-pc誘發(fā)的癲癇發(fā)作大鼠伴有認(rèn)知功能障礙。2ptx預(yù)處理降低li-pc誘發(fā)大鼠的癲癇發(fā)作并改善其認(rèn)知功能障礙。3ptx預(yù)處理減少li-pc誘發(fā)癲癇大鼠海馬苔蘚纖維的發(fā)芽、降低da能神經(jīng)支配的損傷。4鼻腔給藥可作為治療癲癇的一種給藥途徑。第二部分ptx改善li-pc誘發(fā)癲癇大鼠中腦da能神經(jīng)元的功能活動(dòng)目的:探討ptx預(yù)處理對(duì)li-pc誘發(fā)癲癇大鼠中腦腹側(cè)(ventralmidbrain,vm)、尾殼核(caudate-putamen,cpu)和海馬(hippcampus,hip)多巴胺能神經(jīng)活動(dòng)的影響。方法:利用實(shí)時(shí)熒光定量pcr(quantitativereal-timepcr,rt-pcr)檢測(cè)大鼠vm的thmrna和datmrna含量、免疫印跡技術(shù)分析大鼠vm、cpu和hipth和dat的蛋白變化、液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)測(cè)定大鼠cpuda及其代謝產(chǎn)物的含量。結(jié)果:1rt-pcr鼻腔給藥組:con-in組、licl-in組、ptx-in組、se-in組和ptx+se-in組五組間thmrna(one-wayanova,f(4,22)=72.686,p0.01)和datmrna(kruskal wallistest,χ2=17.715,p0.01)表達(dá)存在顯著差異。各組間比較表明se-in組大鼠thmrna和datmrna的rq值較con-in組分別降低了36.17%和36.89%(p0.01)。ptx+se-in組大鼠thmrna和datmrna的rq值較se-in組分別升高了47.76%和49.51%(p0.01),恢復(fù)到con-in組水平。各對(duì)照組之間thmrna和datmrna的rq值無(wú)明顯區(qū)別。腹腔給藥組:ptx+se-ip組大鼠thmrna和datmrna的rq值較se-ip組分別升高了42.40%和46.73%(p0.01),恢復(fù)到con-ip組水平。2免疫印跡結(jié)果鼻腔給藥組:con-in組、licl-in組、ptx-in組、se-in組和ptx+se-in組五組間vm(th:f(4,22)=144.914,p0.01;dat:χ2=14.314,p0.01)、cpu(th:f(4,22)=50.721,p0.01;dat:χ2=16.280,p0.01)和hip(th:f(4,22)=18.219,p0.01;3k,dat:χ2=17.015,p0.01)th及dat與內(nèi)參的相對(duì)吸光度比值顯著不同。各組間比較表明,與con-in組相比,se-in組大鼠th和dat與內(nèi)參免疫印跡條帶的相對(duì)吸光度比值在vm、cpu和hip明顯降低(p0.01);與se-in組相比,ptx+se-in組大鼠th和dat與內(nèi)參免疫印跡條帶的相對(duì)吸光度比值在vm分別升高了282%和173%(p0.01),在cpu分別升高了190%和100%(p0.01),在hip分別升高了63%和290%(p0.01),恢復(fù)至正常水平。腹腔給藥組:與se-ip組相比,ptx+se-ip組大鼠th和dat與內(nèi)參免疫印跡條帶的相對(duì)吸光度比值在vm分別升高了270%和182%(p0.01),在cpu腦區(qū)分別升高了144%和72%(p0.01),在hip分別升高了40%和205%(p0.01),dat在hip處的表達(dá)仍低于con-ip組水平(p0.05)。3hplc-ms鼻腔給藥組:con-in組、licl-in組、ptx-in組、se-in組和ptx+se-in組五組間在cpu的da(f(4,22)=49.223,p0.01)、dapac(dopac:f(4,22)=29.512,p0.01)和hva(hva:f(4,22)=33.023,p0.01)含量明顯不同。各組間兩兩比較發(fā)現(xiàn),與con-in組比較,se-in組da及其代謝產(chǎn)物的含量明顯下降(p0.01);與se-in組相比,ptx+se-in組大鼠da、dopac和hva在cpu處分別升高了74%、33%和68%(p0.01)。腹腔給藥組:與se-ip組相比,ptx+se-ip組大鼠da、dopac和hva在cpu處分別升高了67%、43%和86%(p0.01)。小結(jié):1li-pc誘發(fā)癲癇發(fā)作大鼠的中腦da能神經(jīng)活動(dòng)減弱。2ptx預(yù)處理改善li-pc誘發(fā)癲癇發(fā)作大鼠中腦的da能神經(jīng)活動(dòng)。3鼻腔給予ptx對(duì)li-pc誘發(fā)癲癇發(fā)作大鼠中腦的da能神經(jīng)活動(dòng)活動(dòng)的改善作用優(yōu)于腹腔給藥途徑。第三部分ptx對(duì)li-pc誘發(fā)癲癇大鼠腦內(nèi)nrf2-are通路的腦區(qū)特異性激活目的:觀察ptx預(yù)處理對(duì)li-pc誘發(fā)癲癇大鼠腦內(nèi)氧化應(yīng)激參數(shù)、nrf2-are通路和camp含量的影響,探討ptx對(duì)li-pc誘發(fā)癲癇大鼠中腦da能神經(jīng)元保護(hù)的可能機(jī)制。方法:分光光度法檢測(cè)vm和hip氧化應(yīng)激參數(shù)(mda、lpo、gsh和sod);rt-pcr測(cè)定vm和hip的nrf2mrna、ho-1mrna和nqo1mrna的含量;免疫印跡分析vm和hip的nrf2、ho-1和nqo1蛋白改變;放免法檢測(cè)vm和hip腦組織中camp的水平。結(jié)果:1氧化應(yīng)激參數(shù)鼻腔給藥組:con-in組、licl-in組、ptx-in組、se-in組和ptx+se-in組五組間mda(vm:χ2=17.033,p0.01;hip:f(4,22)=35.598,p0.01)、lpo(vm:χ2=16.419,p0.01;hip:χ2=16.693,p0.01)、gsh(vm:f(4,22)=66.059,p0.01;hip:f(4,22)=68.995,p0.01)和sod(vm:f(4,22)=37.864,p0.01;hip:f(4,22)=12.912,p0.01)在vm和hip含量存在顯著不同。各組間比較表明,se-in組大鼠mda和lpo在vm和hip含量比con-in組顯著升高(p0.01),gsh和sod在vm和hip腦區(qū)含量比con-in組顯著降低(p0.01);與se-in組相比,ptx+se-in組大鼠mda在vm和hip腦區(qū)分別降低了14%和23%(p0.01),lpo在vm和hip腦區(qū)分別降低了31%和30%(p0.01),gsh在vm和hip腦區(qū)分別升高了78%和76%(p0.01),sod在vm和hip分別升高了25%和19%(p0.01)。con-in組、licl-in組和ptx-in組各氧化應(yīng)激指標(biāo)在觀察腦區(qū)無(wú)明顯區(qū)別。腹腔給藥組:與se-ip組相比,ptx+se-ip組大鼠腦內(nèi)mda在vm和hip腦區(qū)分別降低了19%和23%(p0.01),lpo在vm和hip腦區(qū)分別降低了24%(p0.01)和28%(p0.01),gsh在vm和hip腦區(qū)分別升高了101%和86%(p0.01),sod在vm和hip腦區(qū)分別升高了21%和22%(p0.01)。con-ip組、licl-ip組和ptx-ip組各氧化應(yīng)激指標(biāo)在觀察腦區(qū)無(wú)明顯區(qū)別。2rt-pcr鼻腔給藥組:con-in組、licl-in組、ptx-in組、se-in組和ptx+se-in組五組間nrf-2mrna(vm:f(4,22)=21.305,p0.01;hip:f(4,22)=65.829,p0.01)、ho-1mrna(vm:f(4,22)=21.598,p0.01;hip:f(4,22)=37.175,p0.01)和nqo1mrna(vm:χ2=15.963,p0.01;hip:f(4,22)=66.175,p0.01)表達(dá)存在顯著差異。各組間比較表明,se-in組大鼠nrf2mrna,ho-1mrnaandnqo1mrna在vm和hip含量比con-in組明顯降低(p0.01);與se-in組相比,ptx+se-in組大鼠nrf2mrna,ho-1mrnaandnqo1mrna在vm分別升高了60%、38%和90%(p0.01),在hip較se-in組無(wú)明顯變化,仍然低于con-in組(p0.01)。腹腔給藥組:與se-ip組相比,ptx+se-ip組大鼠nrf2mrna,ho-1mrnaandnqo1mrna在vm分別升高了50%、41%和82%(p0.01),在hip較se-ip組無(wú)明顯變化,仍然低于con-ip組(p0.01)。3免疫印跡:鼻腔給藥組:con-in組、licl-in組、ptx-in組、se-in組和ptx+se-in組五組間nrf-2(vm:f(4,22)=84.169,p0.01;hip:f(4,22)=65.157,p0.01)、ho-1(vm:f(4,22)=71.535,p0.01;hip:f(4,22)=82.190,p0.01)和nqo1(vm:χ2=17.290,p0.01;hip:f(4,22)=67.932,p0.01)表達(dá)存在顯著差異。各組間比較表明,與con-in組相比,se-in組大鼠nrf2,ho-1andnqo1在vm和hip腦區(qū)表達(dá)明顯降低(p0.01);與se-in組相比,ptx+se-in組大鼠nrf2,ho-1andnqo1在vm腦區(qū)分別升高了262%(p0.01),121%(p0.01)和65%(p0.01),ptx+se-in組大鼠nrf2,ho-1和nqo1在hip腦區(qū)較se-in組無(wú)明顯變化,仍然低于con-in組(p0.01)。腹腔給藥組:統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn),與se-ip組相比,ptx+se-ip組大鼠nrf2mrna,ho-1mrnaandnqo1mrna在vm腦區(qū)分別升高了252%(p0.01),129%(p0.01)和36%(p0.01),ptx+se-ip組大鼠nrf2,ho-1andnqo1在hip腦區(qū)較se-ip組無(wú)明顯變化,仍然低于con-ip組(p0.01)。4camp鼻腔給藥組:con-in組、licl-in組、ptx-in組、se-in組和ptx+se-in組五組間camp含量在vm(one-wayanova,f(4,22)=9.829,p0.01)和hip(kruskal wallistest,χ2=15.319,p0.01)存在顯著差異。各組間比較表明se-in組大鼠camp含量在vm和hip處較con-in組分別降低了29.18%和23.90%(p0.01);ptx+se-in組大鼠camp含量在vm和hip處較se-in組分別升高了32.47%和26.11%(p0.01),恢復(fù)到con-in組水平。腹腔給藥組:與con-ip組相比,se-ip組大鼠camp含量在vm和hip處分別降低了30.23%和25.84%(p0.01);ptx+se-ip組大鼠camp含量在vm和hip處較se-ip組分別升高了31.90%和25.93%(p0.01),恢復(fù)到con-ip組水平。小結(jié):1 Li-Pc誘發(fā)癲癇發(fā)作大鼠的腦內(nèi)氧化損傷增加、抗氧化能力減弱。2 PTX預(yù)處理特異性激活Li-Pc誘發(fā)癲癇發(fā)作大鼠中腦腹側(cè)Nrf2-ARE通路、改善癲癇大鼠腦內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)。3 PTX預(yù)處理提高Li-Pc誘發(fā)癲癇發(fā)作大鼠VM和Hip的cAMP水平。4鼻腔給予PTX對(duì)氧化應(yīng)激狀態(tài)的改善優(yōu)于腹腔給藥。結(jié)論:1 PTX預(yù)處理降低Li-Pc誘發(fā)大鼠的癲癇發(fā)作,改善其認(rèn)知功能障礙及中腦DA能神經(jīng)元的功能活動(dòng)。2 PTX預(yù)處理腦區(qū)特異性地激活Nrf2-ARE通路,改善癲癇大鼠腦的氧化應(yīng)激狀態(tài)。3鼻腔給予PTX對(duì)Li-Pc誘發(fā)大鼠癲癇發(fā)作的改善作用優(yōu)于腹腔途徑。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R742.1
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本文編號(hào)：1830172