本文選題：氧糖剝奪 + 線粒體��； 參考：《天津醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：缺血性腦血管病以其發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高的特點(diǎn)嚴(yán)重影響了人民的生命健康和生活質(zhì)量,給社會(huì)和家庭造成沉重的負(fù)擔(dān)。缺血再灌注(I/R)引起神經(jīng)元凋亡是導(dǎo)致腦組織損傷的主要原因。而線粒體ATP敏感性鉀通道(KATP)開放劑二氮嗪(DZX),能夠降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡率,對(duì)神經(jīng)元的損傷有保護(hù)作用。目前二氮嗪(DZX)在保護(hù)神經(jīng)元上的分子機(jī)制尚不明確。因此,本課題通過細(xì)胞分子生物學(xué)技術(shù)試圖探究二氮嗪(DZX)對(duì)神經(jīng)保護(hù)的分子機(jī)制。目的:第一部分:探索ATP敏感K通道基因表達(dá)與腦神經(jīng)元損傷之間的關(guān)系,試圖對(duì)KATP通道開放劑DZX治療腦神經(jīng)元損傷的相關(guān)基因及其可能的下游靶標(biāo)進(jìn)行觀察。第二部分:探索ATP敏感鉀通道開放劑DZX作用對(duì)氧糖剝奪引起的海馬神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用,試圖說明DZX減少神經(jīng)凋亡的作用和機(jī)制。第三部分:探索ATP敏感鉀通道開放劑DZX對(duì)缺血再灌注中大鼠神經(jīng)損傷的保護(hù)作用。第四部分:尋找DZX與下游靶分子之間存在lnc RNAs“橋梁”分子,并研究它們之間調(diào)控關(guān)系,進(jìn)一步說明DZX對(duì)損傷神經(jīng)元有保護(hù)作用。方法:第一部分:通過生物信息學(xué)分析在腦缺血再灌注中ATP敏感性鉀通道差異表達(dá)的基因;對(duì)海馬腦片進(jìn)行氧糖剝奪處理:進(jìn)一步應(yīng)用膜片鉗檢測(cè)不同藥物預(yù)處理海馬腦片氧糖剝奪模型后,海馬神經(jīng)元KATP通道電流的變化。第二部分:通過分離培養(yǎng)海馬神經(jīng)元,構(gòu)建氧糖剝奪的海馬神經(jīng)元細(xì)胞和腦片模型;應(yīng)用細(xì)胞免疫熒光法、MTT法、LDH測(cè)定法、TUNEL染色法來鑒定模型構(gòu)建情況;對(duì)原代海馬神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行不同處理,分為:NC組,OGD組,DZX+OGD組,DZX+5-HD+OGD組,TG+DZX+OGD組,用流式細(xì)胞技術(shù)分別檢測(cè)各組的海馬神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡率。和應(yīng)用RT-PCR檢測(cè)法檢測(cè)在不同藥物作用下氧糖剝奪的海馬神經(jīng)元細(xì)胞和腦片中凋亡相關(guān)基因caspase3,caspase12,Bax表達(dá)的改變情況。第三部分:采用線栓塞法構(gòu)建缺血再灌注大鼠模型,采用腦立體定位側(cè)腦室注射法給藥,TTC染色法鑒定模型構(gòu)建情況;應(yīng)用神經(jīng)功能缺損評(píng)分了解神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度;對(duì)動(dòng)物模型進(jìn)行不同處理分為以下四組:假手術(shù)組,DZX+I/R組,DZX+5-HD+I/R組,DZX+TG+I/R組,對(duì)經(jīng)過不同處理大鼠應(yīng)用水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力;應(yīng)用TTC染色法檢測(cè)大鼠腦梗死面積變化情況;應(yīng)用HE染色法檢測(cè)大鼠腦梗死面積的組織學(xué)變化情況和應(yīng)用TUNEL檢測(cè)法檢測(cè)大鼠腦組織細(xì)胞凋亡變化情況。第四部分:通過lnc RNA芯片分析尋找DZX與下游靶分子之間存在lnc RNAs“橋梁”分子;缺血再灌注模型大鼠分為假手術(shù)組、I/R組、DZX+I/R組、DZX+5-HD+I/R組,DZX+TG+I/R和DZX+5-HD+TG+I/R組,各組應(yīng)用RT-PCR驗(yàn)證差異基因,發(fā)現(xiàn)lnc RNA S66184的表達(dá)與DZX密切相關(guān);構(gòu)建氧糖剝奪的海馬神經(jīng)元細(xì)胞模型,應(yīng)用lnc RNA過表達(dá)轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)及RT-PCR技術(shù),驗(yàn)證DZX對(duì)lnc RNA S66184的調(diào)控關(guān)系。結(jié)果第一部分:1.通過GSE23160芯片分析挖掘出與腦缺血再灌注大腦皮層(Cortex)和腦紋狀體(Striatum)中KATP敏感表達(dá)異常的基因,其中有7個(gè)差異基因同時(shí)存在皮質(zhì)和紋狀體中,這7個(gè)基因是GPR84、GJB2、DSCR1、TLR2、GPR84、GJB2、CDKN1A。在腦缺血再灌注24小時(shí)內(nèi)表達(dá)量顯示:皮質(zhì)中KATP敏感基因GPR84、GJB2、DSCR1、TLR2、GPR84、GJB2隨著腦損傷程度的增加(及缺血時(shí)間的增加)而增加;CDKN1A在缺血再灌注8小時(shí)的時(shí)候表達(dá)量達(dá)到最大,隨后隨缺血再灌注時(shí)間的增加下降;在腦缺血再灌注24小時(shí)內(nèi)紋狀體中KATP敏感基因GPR84、GJB2、TLR2、GPR84、GJB2隨著腦損傷程度的增加(及缺血時(shí)間的增加)而增加;DSCR1、CDKN1A在8小時(shí)的時(shí)候達(dá)到最高狀態(tài),隨后隨缺血再灌注時(shí)間的增加下降。2.觀察神經(jīng)元KATP通道電流變化的膜片鉗實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,OGD組電流顯著升高表明造模成功。相對(duì)正常組KATP電流密度(53.3±5.3),OGD組的電流密度(93.2±5.4)顯著增高,DZX+OGD組的電流密度恢復(fù)到正常組大小(53.2±3.0),DZX+5-HD+OGD組(83.4±4.8)升高表明5-HD部分抑制DZX的神經(jīng)保護(hù)作用。TG+DZX+OGD組的KATP通道電流密度為(66.9±11.1),明顯低于OGD組,但與DZX+OGD組相比稍高,這表明DZX可部分抑制ERS通路從而對(duì)OGD引起的神經(jīng)元損傷有保護(hù)作用。第二部分:1.原代海馬神經(jīng)元的培養(yǎng)及鑒定:培養(yǎng)72h可見神經(jīng)元伸出的多個(gè)突起進(jìn)一步伸長(zhǎng),可觀察到突起末端的生長(zhǎng)錐,還常見到多個(gè)神經(jīng)元聚集在一起,向四周發(fā)出樹枝狀神經(jīng)突起,形成稀疏的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),隨著時(shí)間延長(zhǎng),突起延長(zhǎng)增粗,網(wǎng)絡(luò)變得稠密,神經(jīng)元胞體逐漸增大。用FITC標(biāo)記的MAP2和PE標(biāo)記的Tau-1抗體染色鑒定神經(jīng)元,Hoechst 33258染細(xì)胞核,熒光顯微鏡下觀察神經(jīng)元樹突被染上了綠色,軸突染上紅色,細(xì)胞核染上藍(lán)色。以上結(jié)果證明通過原代培養(yǎng)所得到的細(xì)胞確實(shí)是海馬神經(jīng)元細(xì)胞。2.MTT檢測(cè)氧糖剝奪后海馬神經(jīng)元細(xì)胞的活性:經(jīng)氧糖剝奪處理后,與正常組相比,氧糖剝奪處理組中海馬神經(jīng)元細(xì)胞的吸光值明顯下降,說明活細(xì)胞的數(shù)量再減少(p0.05)。而且隨著氧糖剝奪后時(shí)間的延長(zhǎng),死亡的海馬神經(jīng)元細(xì)胞越多。3.LDH釋放量的測(cè)定:經(jīng)氧糖剝奪后,與正常組相比,氧糖剝奪組中海馬神經(jīng)元細(xì)胞LDH的釋放量比正常細(xì)胞顯著增大(p0.05),而且隨著氧糖剝奪后時(shí)間的延長(zhǎng),釋放的LDH越來越多,說明死亡的海馬神經(jīng)元細(xì)胞也越來越多。4.大鼠海馬腦片氧糖剝奪模型用TUNEL染色方法鑒定:與正常組相比,氧糖剝奪組中有大量的染色成棕色的陽(yáng)性細(xì)胞,說明在氧糖剝奪模型組中有大量凋亡的細(xì)胞出現(xiàn)。成功構(gòu)建了大鼠腦片的氧糖剝奪模型。5.流式檢測(cè)海馬神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡情況:與NC相比,OGD組海馬神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡顯著增多(P0.05)。DZX+OGD組海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡率比OGD組凋亡率明顯減少(P0.05)。DZX+5-HD+OGD組中海馬神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡率比DZX+OGD組顯著增加(P0.05),但是還是比OGD組中海馬神經(jīng)元的凋亡率要低(P0.05)。TG+DZX+OGD組中海馬神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡率比DZX+OGD組顯著增加(P0.05),但是還是比OGD組中海馬神經(jīng)元的凋亡率要低(P0.05)。該結(jié)果表明鉀離子通道開放劑能抵抗由ERS引起的海馬神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。6.RT-PCR檢測(cè)凋亡密切相關(guān)基因:與正常對(duì)照組相比,模型組中Bax,Caspase-3,Caspase-12的表達(dá)量顯著高于正常對(duì)照組中,用DZX處理后,Bax,Caspase-3,Caspase-12的表達(dá)量顯著減少。當(dāng)用鉀離子通道阻斷劑5-HD和ERS誘導(dǎo)劑毒胡蘿卜素TG和DZX一起處理大鼠海馬神經(jīng)元OGD和大鼠海馬腦片OGD模型后,Bax,Caspase-3,Caspase-12的表達(dá)量與DZX+OGD組相比又顯著增加,但又低于模型組。這些結(jié)果顯示DZX能保護(hù)腦組織,緩解細(xì)胞凋亡。第三部分:1.線栓塞法腦缺血模型后24小時(shí)后,與正常組相比,取材后發(fā)現(xiàn)在腦缺血模型組中可見明顯的腦梗死部分。因此我們認(rèn)為用線栓塞法已經(jīng)成功構(gòu)建了腦缺血模型。2.各組大鼠平臺(tái)逃避潛伏期的比較:在大鼠建模完成后,開始進(jìn)行水迷宮實(shí)驗(yàn),第1天假手術(shù)組潛伏期為24.8±4.12s,而I/R模型組大鼠的潛伏期明顯延長(zhǎng)為79.5±6.33s(p0.05),DZX+I/R組潛伏期明顯縮短為48.6±5.71s(p0.05),DZX+5-HD+I/R組顯著延長(zhǎng)了潛伏期時(shí)間為89.3±9.83s(p0.05)。第2和第3天各組的潛伏期均呈現(xiàn)下降趨勢(shì),而I/R模型組的潛伏期時(shí)間顯著高于假手術(shù)組和DZX+I/R組。3.各組大鼠空間探索實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較:水迷宮實(shí)驗(yàn)開始后的第4天平臺(tái)撤除后,觀察各組大鼠的記憶能力。結(jié)果顯示,假手術(shù)組大鼠停留平臺(tái)象限時(shí)間達(dá)到33.12±3.34s,I/R模型組的時(shí)間為18.56±3.56s,DZX+I/R組為24.23±4.45s,DZX+5-HD+I/R組為16.45±5.67s,各組穿越原平臺(tái)次數(shù)分別為4.1±1.2次,1.2±0.2次,2.8±0.3次和1.8±0.5次。模型組大鼠在原平臺(tái)象限的停留時(shí)間與假手術(shù)組相比明顯減少,穿越原平臺(tái)象限的次數(shù)也明顯減少,二治療組大鼠在原平臺(tái)象限的停留時(shí)間時(shí)間較模型組大鼠可見顯著延長(zhǎng),同時(shí)其穿越原平臺(tái)的次數(shù)也有顯著增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);各組大鼠的游泳速度相比較之間無顯著差異(P0.05)。4.神經(jīng)功能缺損評(píng)分統(tǒng)計(jì)分析:與假手術(shù)組比,模型組大鼠神經(jīng)功能缺損得分明顯升高(5.86±0.63),說明已經(jīng)成功造模,造模后神經(jīng)損傷嚴(yán)重。與模型組比,DZX+I/R組神經(jīng)功能缺損得分顯著降低(2.63±0.31),DZX+5-HD+I/R組神經(jīng)功能缺損得分再次顯著升高(5.12±0.51)。5.大鼠腦梗死面積:相對(duì)于模型組,DZX+I/R組腦梗死面積顯著減少(P=0.005),DZX+5-HD+I/R組的腦梗死面積也減少(P=0.044)。6.大鼠腦梗死面積的組織學(xué)分析:假手術(shù)組中腦組織比較完整,無明顯異常。但與假手術(shù)組相比,在I/R組中可見明顯的壞死腦組織。DZX+I/R組腦部未見明顯的壞死組織。DZX+5-HD+I/R組腦部有明顯的壞死組織,但是壞死組織比單純的模型組少。7.TUNEL法檢測(cè)大鼠腦組織細(xì)胞凋亡:TUNEL法染色后20倍物鏡下觀察,凋亡細(xì)胞胞核深染,呈棕黃色至褐色。假手術(shù)組只有較少的細(xì)胞凋亡,假手術(shù)組的凋亡指數(shù)為(0.33±0.05)。與假手術(shù)組相比,模型組中有較多的凋亡細(xì)胞,模型組中的凋亡指數(shù)為(2.33±0.82)。DZX+I/R組中凋亡的細(xì)胞顯著減少,其凋亡指數(shù)為(1.33±0.72)。DZX+5-HD+I/R組凋亡數(shù)目明顯增加,其凋亡指數(shù)為(1.53±0.52)。第四部分:1.腦缺血再灌注大鼠海馬神經(jīng)元進(jìn)行大鼠lnc RNAs基因芯片檢測(cè):我們?cè)诩偈中g(shù)組和I/R組的腦組織進(jìn)行l(wèi)nc RNA基因芯片分析,通過p值和FDR值的閾值確定,有12條lnc RNAs在I/R組明顯上調(diào)。各組應(yīng)用RT-PCR驗(yàn)證差異基因,在腦組織中檢測(cè)這12條lnc RNAs的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)lnc RNA S66184的表達(dá)與DZX密切相關(guān)。2.大鼠海馬神經(jīng)元中驗(yàn)證lnc RNA S66184的表達(dá):DZX+I/R組與I/R組對(duì)比發(fā)現(xiàn)lnc RNA S66184明顯下調(diào)。3.大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞的糖氧剝奪細(xì)胞模型中驗(yàn)證lnc RNA S66184的表達(dá):與正常對(duì)照組相比,在大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞糖氧剝奪模型里,lnc RNA S66184明顯上調(diào)。4.大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞的糖氧剝奪細(xì)胞模型與凋亡相關(guān)基因之間的關(guān)系:RT-PCR的方法來檢測(cè)糖氧剝奪與凋亡相關(guān)基因的關(guān)系。與正常組相比,氧糖剝奪組凋亡相關(guān)基因caspase3、caspase7、caspase8、caspase9、caspase12、Bax明顯上調(diào)。5.大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞的糖氧剝奪細(xì)胞模型中DZX與凋亡基因之間的關(guān)系:對(duì)原代海馬神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行不同處理分為:NC組,OGD組,DZX+OGD組,DZX+5-HD+OGD組,RT-PCR檢測(cè)相關(guān)凋亡基因。與OGD組相比DZX+OGD組的凋亡相關(guān)基因被下調(diào),與DZX+OGD組相比DZX+5-HD+OGD組凋亡相關(guān)基因被上調(diào),但未超過OGD組凋亡相關(guān)基因表達(dá)。6.在大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞的糖氧剝奪細(xì)胞模型中DZX與lnc RNA S66184對(duì)凋亡基因之間的關(guān)系:前面得到的lnc RNA S66184,在大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞的糖氧剝奪細(xì)胞模型里加入DZX后過表達(dá)其表達(dá),DZX對(duì)caspase3,caspae12,Bax下調(diào)作用被逆轉(zhuǎn)。結(jié)論第一部分:1.通過生物信息學(xué)GSE生物芯片分析證實(shí)ATP敏感性鉀離子通道參與了氧糖剝奪神經(jīng)元損傷病理過程。其中有7個(gè)差異基因同時(shí)存在皮質(zhì)和紋狀體中。2.通過電生理膜片鉗檢測(cè)發(fā)現(xiàn)KATP開放劑二氮嗪(DZX)可部分抑制ERS通路從而對(duì)OGD引起的神經(jīng)元損傷仍有保護(hù)作用。第二部分:1.通過采用原代細(xì)胞分離技術(shù)成功構(gòu)建大鼠海馬神經(jīng)元OGD。2.通過流式細(xì)胞凋亡檢測(cè)說明ATP敏感鉀通道開放劑DZX對(duì)氧糖剝奪引起的海馬神經(jīng)元損傷有到保護(hù)作用。3.通過分別對(duì)氧糖剝奪引起的海馬神經(jīng)元細(xì)胞和海馬腦膜片進(jìn)行研究,觀察到ATP敏感鉀通道開放劑DZX能抵抗由ERS引起的海馬神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。4.ATP敏感鉀通道開放劑DZX通過對(duì)凋亡相關(guān)基因的調(diào)控實(shí)現(xiàn)對(duì)海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的抑制。第三部分:1.通過采用線栓塞法構(gòu)建腦缺血再灌注的大鼠模型。2.ATP敏感鉀通道開放劑DZX對(duì)大鼠I/R損傷有明顯的保護(hù)作用。3.ATP敏感鉀通道開放劑DZX對(duì)MCAO大鼠的不同時(shí)間學(xué)習(xí)記憶能力有改善作用。第四部分:1.我們通過對(duì)動(dòng)物假手術(shù)組和I/R組的腦組織進(jìn)行l(wèi)nc RNA基因芯片實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)I/R組上調(diào)了12條lnc RNAs。2.通過對(duì)lnc RNA芯片數(shù)據(jù)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)lnc RNA S66184的表達(dá)與DZX密切相關(guān)。3.在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)ATP敏感鉀通道開放劑DZX與lnc RNA S66184存在調(diào)控關(guān)系。4.ATP敏感鉀通道開放劑DZX對(duì)某些凋亡基因的調(diào)控作用與動(dòng)物模型里的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。5.ATP敏感鉀通道開放劑DZX通過調(diào)控lnc RNA S66184進(jìn)而調(diào)控caspase3,caspase12,Bax的表達(dá),以達(dá)到對(duì)損傷神經(jīng)元的保護(hù)作用。全文結(jié)論綜上所述,根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),我們有理由推測(cè)KATP通道開放劑DZX抑制缺血性腦損傷引起的ERS反應(yīng),可能是通過lnc RNA S66184進(jìn)而調(diào)控caspase3,caspase12,Bax的表達(dá),能夠抑制海馬神經(jīng)元的凋亡,從而對(duì)缺血性腦損傷的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生顯著的抑制作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R743

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3 葛治娟;CRF對(duì)大鼠海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的直接效應(yīng)及機(jī)制研究[D];中南大學(xué);2014年

4 扈俊華;右美托咪定對(duì)異丙酚導(dǎo)致的體外培養(yǎng)胎鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞神經(jīng)毒性的保護(hù)作用[D];桂林醫(yī)學(xué)院;2013年

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本文編號(hào)：1766389