本文選題：精神分裂癥 + 磷脂酶A2　； 參考：《吉林大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：精神分裂癥是一種病因尚未完全闡明的嚴(yán)重精神疾病，研究者無法始終如一的重復(fù)出其主要的遺傳效應(yīng)，流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的遺傳模式不符合傳統(tǒng)的孟德爾遺傳定律。正當(dāng)傳統(tǒng)遺傳學(xué)研究在精神分裂癥的研究中困難重重時，表觀遺傳學(xué)與精神分裂癥的關(guān)系受到研究者們的關(guān)注。越來越多的證據(jù)也表明精神分裂癥發(fā)生是基于表觀遺傳學(xué)而非單純的基因序列改變。本課題組先前對精神分裂癥患者的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血清中磷脂酶A2活性較正常人升高，但是在基因序列上卻沒有發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥密切相關(guān)的特異性位點，考慮到可能存在PLA2基因家族表觀修飾的機(jī)制。 目的： 補(bǔ)充研究PLA2家族基因PLA2G21A單核苷酸多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)系，證實在PLA2家族基因啟動子區(qū)域存在甲基化現(xiàn)象，探討精神分裂癥與PLA2家族基因啟動子區(qū)域甲基化的關(guān)系，揭示表觀遺傳學(xué)在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中的重要作用及可能的作用靶點。最終結(jié)合本研究組前期的研究成果，綜合PLA2基因多態(tài)性、酶活性及DNA甲基化研究結(jié)果多角度多層次闡明PLA2家族基因與精神分裂癥的關(guān)系。 方法： 本研究第一部分選擇精神分裂癥患者和健康對照作為病例對照研究對象，利用外周血血液樣本提取基因組DNA，應(yīng)用MALDI-TOF-MS技術(shù)進(jìn)行PLA2G12A基因型的檢測。采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行基于散發(fā)病例對照設(shè)計的關(guān)聯(lián)分析。本研究第二部分選擇精神分裂癥患者和健康對照作為病例對照研究對象，采用亞硫酸氫鹽修飾后直接測序法（BSP）測定PLA2家族基因啟動子區(qū)域的甲基化狀況。用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件開展獨立性卡方檢驗，統(tǒng)計分析各位點甲基化狀態(tài)在不同分組中的分布情況。探討PLA2家族基因啟動子區(qū)域甲基化狀況與精神分裂癥的關(guān)系，分析PLA2家族基因啟動子甲基化情況與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)性。 結(jié)果： （1）PLA2G12A基因上單位點與精神分裂癥的關(guān)聯(lián) PLA2G12A基因共選取4個tag SNP位點，利用擬合優(yōu)度χ2檢驗分別對病例組和對照組的基因型頻數(shù)分布進(jìn)行分析。結(jié)果表明，PLA2G12A各位點基因型在對照組中的頻數(shù)分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律（P＞0.05）。rs11728699和rs2285714兩位點基因型在病例組中頻數(shù)分布符合Hardy-Weinberg平衡定律（P＞0.05），但rs7694620和rs3087494兩位點基因型在病例組中頻數(shù)分布不符合Hardy-Weinberg平衡定律（P＜0.05）。PLA2G12A基因上檢測的四個tag SNPs中rs7694620、rs11728699、rs2285714三個位點的基因型和等位基因在病例組與對照組中分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。rs3087494位點的基因型和等位基因在病例組與對照組中分布差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。rs3087494位點攜帶有突變型等位基因G是精神分裂癥發(fā)病的遺傳易感保護(hù)因素（OR=0.773，95%CI：0.665～0.882），提示rs3087494位點可能與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)。另外四個位點的野生型和突變型基因型分布差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 （2）PLA2G12A基因上單倍體型分析 利用Haploview軟件分析各位點間的連鎖不平衡程度，PLA2G12A基因上的4個tag SNPs之間D'=1的現(xiàn)象只存在rs7694620-rs3087494和rs3087494-rs2285714位點間，且r2均1，因此尚不能認(rèn)為rs7694620和rs2285714位點以及rs7694620和rs11728699位點完全位于同一連鎖不平衡區(qū)域內(nèi)。PLA2G12A基因的4個tag SNPs中，相鄰的兩個位點共組成的3個單倍型系統(tǒng)，分析每種單倍體型在病例組和對照組中的分布。結(jié)果表明，PLA2G12A基因上，rs7694620-rs3087494和rs3087494-rs2285714相鄰的兩個位點組成的單倍體型在病例組和對照組中的分布差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.001），提示PLA2G12A基因上相鄰的兩個位點組成的單倍體型與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)；相鄰的三個位點共組成的2個單倍體型系統(tǒng)，分析每種單倍體型在病例組和對照組中的分布。結(jié)果表明PLA2G12A基因上相鄰的三個位點組成的2個單倍體型（rs7694620-rs3087494-rs2285714和rs3087494-rs2285714-rs11728699）在病例組和對照組中的分布差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），提示PLA2G12A基因上相鄰的三個位點組成的單倍體型與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)；PLA2G12A基因的4個tag SNPs組成1個單倍體型系統(tǒng)，比較這個單倍體型系統(tǒng)中各單倍體型在病例組和對照組中的分布發(fā)現(xiàn)，，四個位點組成的6種單倍體型在病例組和對照組中的分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），提示這些單倍體型與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)。 （3）PLA2家族基因啟動子區(qū)域DNA甲基化位點的探索結(jié)果 本研究完成了PLA2G4B、PLA2G4C、PLA2G4D、PLA2G4E、PLA2G4F、PLA2R1、PLA2G1基因啟動子區(qū)域甲基化的初篩測定。以小樣本進(jìn)行甲基化測定，繪出其甲基化位點在相應(yīng)基因啟動子區(qū)域的分布，其中PLA2G4B基因啟動子區(qū)域存在17個甲基化位點；PLA2G4C基因啟動子區(qū)域存在7個甲基化位點；PLA2G4D基因啟動子區(qū)域存在19個可能存在的甲基化位點；PLA2G4E基因啟動子區(qū)域共發(fā)現(xiàn)15個可能存在的甲基化位點；PLA2G4F基因啟動子區(qū)域共發(fā)現(xiàn)8個可能存在的甲基化位點；PLA2R1基因啟動子區(qū)域共檢測出21個可能存在的甲基化位點；PLA2G12A基因啟動子區(qū)域共發(fā)現(xiàn)29個可能存在的甲基化位點。 （4）PLA2家族基因啟動子區(qū)域DNA甲基化狀況與精神分裂癥的關(guān)系。 運(yùn)用統(tǒng)計學(xué)方法對各位點甲基化狀況與精神分裂癥作關(guān)聯(lián)分析。分析結(jié)果顯示，PLA2G4B、PLA2G4D、PLA2G4E、PLA2G4F和PLA2R1五個基因啟動子區(qū)域80個甲基化位點的甲基化狀態(tài)在精神分裂癥患者與健康對照中分布均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；提示PLA2G4B、PLA2G4D、PLA2G4E、PLA2G4F和PLA2R1基因啟動子區(qū)域內(nèi)的甲基化位點與精神分裂癥患者無關(guān)； PLA2G4C基因啟動子區(qū)域中-13位點的甲基化狀態(tài)在精神分裂癥患者與健康對照中分布有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.020），其它各甲基化位點無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），提示PLA2G4C基因啟動子區(qū)域甲基化位點-13（CpT）與精神分裂癥患者相關(guān)聯(lián)；另外PLA2G12A位點基因啟動子區(qū)域甲基化位點4的甲基化狀態(tài)在精神分裂癥患者與健康對照中分布存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），其它各甲基化位點無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），提示PLA2G12A基因啟動子區(qū)域甲基化位點4與精神分裂癥患者相關(guān)聯(lián)。結(jié)論： ①PLA2G12A基因上rs3087494位點與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。②PLA2G12A基因上rs7694620-rs3087494、 rs3087494-rs2285714、 rs7694620-rs3087494-rs2285714、rs3087494-rs2285714-rs11728699和rs7694620-rs3087494-rs2285714-rs11728699單倍型系統(tǒng)與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)單倍型與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。③PLA2家族基因中PLA2G4B、PLA2G4D、PLA2G4E、PLA2G4F和PLA2R1五個基因啟動子區(qū)域均存在甲基化位點，其中PLA2G4B基因啟動子區(qū)域存在17個甲基化位點；PLA2G4D基因啟動子區(qū)域存在19個甲基化位點；PLA2G4E基因啟動子區(qū)域存在15個甲基化位點；PLA2G4F基因啟動子區(qū)域存在8個甲基化位點；PLA2R1基因啟動子區(qū)域存在15個甲基化位點。④PLA2G4C基因啟動子區(qū)域檢測出7個甲基化位點，其中-13位點的甲基化狀況與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。⑤PLA2G12A基因啟動子區(qū)域檢測出29個甲基化位點，其中位點4的甲基化狀況與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)；
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749.3

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 孫永健;陳小強(qiáng);孫寧;張磊;;表觀遺傳學(xué)的分子機(jī)制及其研究進(jìn)展[J];安徽農(nóng)業(yè)科學(xué);2008年33期

2 俞瓊;史杰萍;于雅琴;桑紅;褚鴿;;PLA2G4B基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)性分析[J];吉林大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版);2010年05期

3 劉秀芬,黃悅勤,李立明;國外精神分裂癥的流行病學(xué)研究進(jìn)展[J];國外醫(yī)學(xué).精神病學(xué)分冊;1998年04期

4 韓洪瀛;夏曉偉;陳曉崗;;精神分裂癥表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J];國際精神病學(xué)雜志;2013年04期

5 陳靜;陸崢;;精神分裂癥遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J];國際精神病學(xué)雜志;2014年01期

6 王世紀(jì),韋志巖,牛飛,張巋,韋學(xué)斌,張克民,程效芬,奚雪英,吳啟英,劉青,寧南義,于世杰,高坤,劉恒芬,張新功,郭虹,郭翠玲,劉曉紅,蔡賀云,彭學(xué)富;安徽阜陽市精神分裂癥流行病學(xué)調(diào)查[J];臨床精神醫(yī)學(xué)雜志;2002年01期

7 邵臣,王德平,趙亞忠,姜松久,王守玉;大慶地區(qū)精神分裂癥五年發(fā)病率調(diào)查[J];臨床精神醫(yī)學(xué)雜志;1997年06期

8 康靜婷;梁前進(jìn);梁辰;王鵬程;;表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J];科技導(dǎo)報;2013年19期

9 孫貝娜;;DNA甲基化檢測方法的研究進(jìn)展[J];生命科學(xué)儀器;2009年04期

10 萬純,付美珍,蘭勝作,朱賢茍;江西省宜春市精神分裂癥患病率的調(diào)查結(jié)果[J];四川精神衛(wèi)生;2002年03期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 張潔旭;MAOA內(nèi)部多位點作用模式及DNA甲基化狀態(tài)與精神障礙的相關(guān)性研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2010年

本文編號：1741258