本文選題：精神分裂癥 + 磷脂酶A2��； 參考：《吉林大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：精神分裂癥是一種病因尚未完全闡明的嚴(yán)重精神疾病，研究者無法始終如一的重復(fù)出其主要的遺傳效應(yīng)，流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的遺傳模式不符合傳統(tǒng)的孟德爾遺傳定律。正當(dāng)傳統(tǒng)遺傳學(xué)研究在精神分裂癥的研究中困難重重時(shí)，表觀遺傳學(xué)與精神分裂癥的關(guān)系受到研究者們的關(guān)注。越來越多的證據(jù)也表明精神分裂癥發(fā)生是基于表觀遺傳學(xué)而非單純的基因序列改變。本課題組先前對精神分裂癥患者的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血清中磷脂酶A2活性較正常人升高，但是在基因序列上卻沒有發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥密切相關(guān)的特異性位點(diǎn)，考慮到可能存在PLA2基因家族表觀修飾的機(jī)制。 目的： 補(bǔ)充研究PLA2家族基因PLA2G21A單核苷酸多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)系，證實(shí)在PLA2家族基因啟動(dòng)子區(qū)域存在甲基化現(xiàn)象，探討精神分裂癥與PLA2家族基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化的關(guān)系，揭示表觀遺傳學(xué)在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中的重要作用及可能的作用靶點(diǎn)。最終結(jié)合本研究組前期的研究成果，綜合PLA2基因多態(tài)性、酶活性及DNA甲基化研究結(jié)果多角度多層次闡明PLA2家族基因與精神分裂癥的關(guān)系。 方法： 本研究第一部分選擇精神分裂癥患者和健康對照作為病例對照研究對象，利用外周血血液樣本提取基因組DNA，應(yīng)用MALDI-TOF-MS技術(shù)進(jìn)行PLA2G12A基因型的檢測。采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行基于散發(fā)病例對照設(shè)計(jì)的關(guān)聯(lián)分析。本研究第二部分選擇精神分裂癥患者和健康對照作為病例對照研究對象，采用亞硫酸氫鹽修飾后直接測序法（BSP）測定PLA2家族基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化狀況。用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件開展獨(dú)立性卡方檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析各位點(diǎn)甲基化狀態(tài)在不同分組中的分布情況。探討PLA2家族基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化狀況與精神分裂癥的關(guān)系，分析PLA2家族基因啟動(dòng)子甲基化情況與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)性。 結(jié)果： （1）PLA2G12A基因上單位點(diǎn)與精神分裂癥的關(guān)聯(lián) PLA2G12A基因共選取4個(gè)tag SNP位點(diǎn)，利用擬合優(yōu)度χ2檢驗(yàn)分別對病例組和對照組的基因型頻數(shù)分布進(jìn)行分析。結(jié)果表明，PLA2G12A各位點(diǎn)基因型在對照組中的頻數(shù)分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律（P＞0.05）。rs11728699和rs2285714兩位點(diǎn)基因型在病例組中頻數(shù)分布符合Hardy-Weinberg平衡定律（P＞0.05），但rs7694620和rs3087494兩位點(diǎn)基因型在病例組中頻數(shù)分布不符合Hardy-Weinberg平衡定律（P＜0.05）。PLA2G12A基因上檢測的四個(gè)tag SNPs中rs7694620、rs11728699、rs2285714三個(gè)位點(diǎn)的基因型和等位基因在病例組與對照組中分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。rs3087494位點(diǎn)的基因型和等位基因在病例組與對照組中分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。rs3087494位點(diǎn)攜帶有突變型等位基因G是精神分裂癥發(fā)病的遺傳易感保護(hù)因素（OR=0.773，95%CI：0.665～0.882），提示rs3087494位點(diǎn)可能與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)。另外四個(gè)位點(diǎn)的野生型和突變型基因型分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 （2）PLA2G12A基因上單倍體型分析 利用Haploview軟件分析各位點(diǎn)間的連鎖不平衡程度，PLA2G12A基因上的4個(gè)tag SNPs之間D'=1的現(xiàn)象只存在rs7694620-rs3087494和rs3087494-rs2285714位點(diǎn)間，且r2均1，因此尚不能認(rèn)為rs7694620和rs2285714位點(diǎn)以及rs7694620和rs11728699位點(diǎn)完全位于同一連鎖不平衡區(qū)域內(nèi)。PLA2G12A基因的4個(gè)tag SNPs中，相鄰的兩個(gè)位點(diǎn)共組成的3個(gè)單倍型系統(tǒng)，分析每種單倍體型在病例組和對照組中的分布。結(jié)果表明，PLA2G12A基因上，rs7694620-rs3087494和rs3087494-rs2285714相鄰的兩個(gè)位點(diǎn)組成的單倍體型在病例組和對照組中的分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.001），提示PLA2G12A基因上相鄰的兩個(gè)位點(diǎn)組成的單倍體型與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)；相鄰的三個(gè)位點(diǎn)共組成的2個(gè)單倍體型系統(tǒng)，分析每種單倍體型在病例組和對照組中的分布。結(jié)果表明PLA2G12A基因上相鄰的三個(gè)位點(diǎn)組成的2個(gè)單倍體型（rs7694620-rs3087494-rs2285714和rs3087494-rs2285714-rs11728699）在病例組和對照組中的分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），提示PLA2G12A基因上相鄰的三個(gè)位點(diǎn)組成的單倍體型與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)；PLA2G12A基因的4個(gè)tag SNPs組成1個(gè)單倍體型系統(tǒng)，比較這個(gè)單倍體型系統(tǒng)中各單倍體型在病例組和對照組中的分布發(fā)現(xiàn)，，四個(gè)位點(diǎn)組成的6種單倍體型在病例組和對照組中的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），提示這些單倍體型與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)。 （3）PLA2家族基因啟動(dòng)子區(qū)域DNA甲基化位點(diǎn)的探索結(jié)果 本研究完成了PLA2G4B、PLA2G4C、PLA2G4D、PLA2G4E、PLA2G4F、PLA2R1、PLA2G1基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化的初篩測定。以小樣本進(jìn)行甲基化測定，繪出其甲基化位點(diǎn)在相應(yīng)基因啟動(dòng)子區(qū)域的分布，其中PLA2G4B基因啟動(dòng)子區(qū)域存在17個(gè)甲基化位點(diǎn)；PLA2G4C基因啟動(dòng)子區(qū)域存在7個(gè)甲基化位點(diǎn)；PLA2G4D基因啟動(dòng)子區(qū)域存在19個(gè)可能存在的甲基化位點(diǎn)；PLA2G4E基因啟動(dòng)子區(qū)域共發(fā)現(xiàn)15個(gè)可能存在的甲基化位點(diǎn)；PLA2G4F基因啟動(dòng)子區(qū)域共發(fā)現(xiàn)8個(gè)可能存在的甲基化位點(diǎn)；PLA2R1基因啟動(dòng)子區(qū)域共檢測出21個(gè)可能存在的甲基化位點(diǎn)；PLA2G12A基因啟動(dòng)子區(qū)域共發(fā)現(xiàn)29個(gè)可能存在的甲基化位點(diǎn)。 （4）PLA2家族基因啟動(dòng)子區(qū)域DNA甲基化狀況與精神分裂癥的關(guān)系。 運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對各位點(diǎn)甲基化狀況與精神分裂癥作關(guān)聯(lián)分析。分析結(jié)果顯示，PLA2G4B、PLA2G4D、PLA2G4E、PLA2G4F和PLA2R1五個(gè)基因啟動(dòng)子區(qū)域80個(gè)甲基化位點(diǎn)的甲基化狀態(tài)在精神分裂癥患者與健康對照中分布均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；提示PLA2G4B、PLA2G4D、PLA2G4E、PLA2G4F和PLA2R1基因啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)的甲基化位點(diǎn)與精神分裂癥患者無關(guān)； PLA2G4C基因啟動(dòng)子區(qū)域中-13位點(diǎn)的甲基化狀態(tài)在精神分裂癥患者與健康對照中分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.020），其它各甲基化位點(diǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示PLA2G4C基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化位點(diǎn)-13（CpT）與精神分裂癥患者相關(guān)聯(lián)；另外PLA2G12A位點(diǎn)基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化位點(diǎn)4的甲基化狀態(tài)在精神分裂癥患者與健康對照中分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），其它各甲基化位點(diǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示PLA2G12A基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化位點(diǎn)4與精神分裂癥患者相關(guān)聯(lián)。結(jié)論： ①PLA2G12A基因上rs3087494位點(diǎn)與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。②PLA2G12A基因上rs7694620-rs3087494、 rs3087494-rs2285714、 rs7694620-rs3087494-rs2285714、rs3087494-rs2285714-rs11728699和rs7694620-rs3087494-rs2285714-rs11728699單倍型系統(tǒng)與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)單倍型與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。③PLA2家族基因中PLA2G4B、PLA2G4D、PLA2G4E、PLA2G4F和PLA2R1五個(gè)基因啟動(dòng)子區(qū)域均存在甲基化位點(diǎn)，其中PLA2G4B基因啟動(dòng)子區(qū)域存在17個(gè)甲基化位點(diǎn)；PLA2G4D基因啟動(dòng)子區(qū)域存在19個(gè)甲基化位點(diǎn)；PLA2G4E基因啟動(dòng)子區(qū)域存在15個(gè)甲基化位點(diǎn)；PLA2G4F基因啟動(dòng)子區(qū)域存在8個(gè)甲基化位點(diǎn)；PLA2R1基因啟動(dòng)子區(qū)域存在15個(gè)甲基化位點(diǎn)。④PLA2G4C基因啟動(dòng)子區(qū)域檢測出7個(gè)甲基化位點(diǎn)，其中-13位點(diǎn)的甲基化狀況與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。⑤PLA2G12A基因啟動(dòng)子區(qū)域檢測出29個(gè)甲基化位點(diǎn)，其中位點(diǎn)4的甲基化狀況與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)；
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749.3

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1741258