本文選題：口服避孕藥　切入點(diǎn)：梗塞型腦卒中　出處：《南京醫(yī)科大學(xué)》2016年碩士論文

【摘要】：第一部分OC暴露與梗塞型腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的meta分析[背景】腦卒中是口服避孕藥(oral contraceptive, OC)罕見但又較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。自O(shè)C上世紀(jì)六十年代上市以來,已經(jīng)有大量的病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究針對(duì)OC暴露與梗塞型腦卒中之間關(guān)系進(jìn)行了探討,但研究結(jié)果卻不盡相同,特別是尚未見到OC暴露與首次梗塞型腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的明確結(jié)論。本研究利用meta分析的方法,對(duì)OC暴露與首次梗塞型腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系做一個(gè)全面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。[目的]評(píng)價(jià)與現(xiàn)用OC有關(guān)的女性首次腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),并進(jìn)一步分析雌激素含量、孕激素類型以及不同研究特征對(duì)這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的影響。[方法]檢索Pubmed、Embase和Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表于1970年1月至2014年3月的腦卒中與OC使用的相關(guān)文獻(xiàn)。兩位研究者根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)及提取資料信息。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值,所有的統(tǒng)計(jì)分析運(yùn)用Stata12.0進(jìn)行完成。[結(jié)果]根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)共納入18個(gè)獨(dú)立研究(來源于20篇文章),其中隊(duì)列研究3篇,病例對(duì)照研究15篇。與當(dāng)前未使用OC相比,當(dāng)前使用OC可使女性首次梗塞型腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高1.47倍[odds ratio (OR),2.47; 95% confidence interval (CI),2.04-2.99]。與OC相關(guān)的梗塞型腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著雌激素含量降低而下降：≥50μg雌激素(ethinyl estradiol, EE),30-40 ug EE, 20 ug EE,和單孕激素避孕藥(progestin only pills, POPs)導(dǎo)致女性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別升高到3.28倍(95%CI,2.49-4.32),1.75倍(95%CI,1.61-1.89),1.56倍(95%CI,1.36-1.79)和0.99倍(95%CI,0.71-1.37)。合并有50 ug EE的OC中,除第一代孕激素外,其他三代孕激素均增加梗塞型腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。且第四代孕激素引起的腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最低。[結(jié)論]來源于觀察性研究的結(jié)果表明,當(dāng)前使用OC可以顯著升高女性首次梗塞型腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),且梗塞型腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著OC所含的雌激素劑量降低而下降。第二部分COC暴露及ESR2基因多態(tài)性與腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究[背景]腦卒中是一種嚴(yán)重威脅人類生命與健康的常見病,其發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜。高血壓、吸煙、肥胖及復(fù)方口服避孕藥(combined oral contraceptive,COC)使用等都是其重要的危險(xiǎn)因素,其中COC是女性腦卒中特有的危險(xiǎn)因素。此外,近年來的一些研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體基因β (estrogen receptor β, ESR2)多態(tài)性在影響心腦血管疾病易感性方面有重要作用。[目的]探討COC暴露、ESR2基因多態(tài)性及其交互作用與中國(guó)女性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,為發(fā)現(xiàn)腦卒中遺傳易感個(gè)體、指導(dǎo)COC安全用藥和開展女性腦卒中的病因研究及其防治提供科學(xué)依據(jù)。[方法]在中國(guó)女性避孕藥具使用隊(duì)列研究的基礎(chǔ)上,采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì),收集隊(duì)列中確診的腦卒中新發(fā)病例446例,并按年齡、地區(qū)匹配對(duì)照864例。通過面訪和問卷調(diào)查的形式收集研究對(duì)象的流行病學(xué)資料,并采集空腹靜脈血用于脂代謝測(cè)定和基因分型。運(yùn)用Taqman探針技術(shù)對(duì)篩選的ESR2基因5個(gè)SNP位點(diǎn)(rs1256065,rs4986938,rs1256049,rs1271572,和rs1256030)進(jìn)行檢測(cè)分型。并利用課題組前期對(duì)雌激素受體α基因(estrogen receptor α,ESR1)的研究結(jié)果分析ESR2與ESR1之間的基因交互作用。[結(jié)果】國(guó)產(chǎn)COC使用者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是未使用者的1.38倍,而出血性型腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到1.81倍,且腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著COC累積使用時(shí)間的增加而升高,呈現(xiàn)明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系(趨勢(shì)性檢驗(yàn),P0.0001)。調(diào)整年齡、地區(qū)、教育、BMI以及COC暴露等因素后,ESR2 rs1256065 CC基因型與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(OR,1.59;95%CI,1.09-2.32),尤其是梗塞型腦卒中(OR,1.77;95%CI,1.14.2.73)。ESR2 rs4986938 AA基因型可以顯著升高個(gè)體發(fā)生出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)(OR,3.14;95%CI,1.37-7.19),而GA基因型對(duì)梗塞型腦卒中具有微弱的保護(hù)作用(OR,0.71;95%CI,0.51-0.99)。分層分析發(fā)現(xiàn)rs1256065 C等位基因升高腦卒中尤其是梗塞型腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)主要表現(xiàn)在BMI≥24、血脂正常、以及有使用COC的個(gè)體中。rs4986938 A等位基因在COC暴露的人群中可顯著升高出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)(OR,1.94;95%CI,1.25-3.00),而在未暴露COC的人群中未發(fā)現(xiàn)此關(guān)聯(lián)(組間異質(zhì)性檢驗(yàn),P=0.017)。基因-環(huán)境交互作用分析發(fā)現(xiàn),ESR2 rs4986938與COC暴露對(duì)出血型腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在明顯的協(xié)同交互作用(OR,2.12;95%CI,1.11-4.04;Pinter =0.023)。rs4986938 AA基因型聯(lián)合COC暴露可以顯著升高個(gè)體發(fā)生出血型腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。rs1256065 AC或者CC基因型聯(lián)合COC暴露顯著增加女性腦卒中特別是出血型腦卒中的風(fēng)險(xiǎn),但未發(fā)現(xiàn)rs1256065與COC暴露對(duì)腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在交互作用。基因-基因交互作用分析發(fā)現(xiàn)ESR1 rs2234693和ESR2 rs4986938之間存在交互作用影響出血型腦卒中的發(fā)生,但兩者的交互作用表現(xiàn)為拮抗作用(OR,0.49;95%CI,0.26.0.93;Pinter=0.029)。同時(shí)攜帶rs2234693TT和rs4986938 AA基因型的婦女發(fā)生出血型腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶rs2234693 TT和rs4986938 GG基因型的婦女的7.5倍(95%CI,2.46-22.89)[結(jié)論]COC暴露、ESR2基因多態(tài)性與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著相關(guān)。ESR2rs4986938位點(diǎn)與COC暴露在出血性腦卒中的發(fā)生中有協(xié)同作用。ESR2rs4986938位點(diǎn)與ESRI rs2234693位點(diǎn)在出血型腦卒中的發(fā)病中存在交互作用,但表現(xiàn)為拮抗作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R743.3

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本文編號(hào)：1710823