本文選題：細(xì)胞自噬　切入點(diǎn)：鈣離子電壓門控通道　出處：《浙江大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：細(xì)胞自噬通過溶酶體介導(dǎo)的降解系統(tǒng)防止有害物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的積累,來維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)平衡,是一個在進(jìn)化上高度保守的細(xì)胞生物學(xué)過程。在一個旨在獲得能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能異常突變的大規(guī)模正向遺傳篩選中,我們得到了7個cacophony(cac)基因的突變體,它們的感光神經(jīng)元終端隨著時間的增長逐漸積累了大量自噬泡,并且最終導(dǎo)致了神經(jīng)元終端和周圍神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的退行性變化。cac編碼果蠅突觸囊泡與細(xì)胞膜融合和神經(jīng)遞質(zhì)釋放所必需的鈣離子電壓門控通道(VGCC)的α1亞基。我們發(fā)現(xiàn)cac突變感光神經(jīng)元終端積累了大量溶酶體和自噬體的融合中間體,提示自噬泡與溶酶體之間的融合過程可能存在障礙。缺失編碼VGCC另一個亞基的基因stj得到了和cac突變相似的表型,說明整個VGCC都參與調(diào)節(jié)了自噬泡與溶酶體之間的融合。同時,我們發(fā)現(xiàn)VGCC對神經(jīng)系統(tǒng)中細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)在進(jìn)化上是高度保守的,因?yàn)樾∈笾衏ac和stj的同源基因Cacnala和Cacna2d2的突變都會導(dǎo)致小鼠小腦出現(xiàn)自噬障礙。而且我們還發(fā)現(xiàn)CACNA1A定位于溶酶體上,溶酶體上的而不是細(xì)胞膜上的CACNA1A的鈣離子通道活性是溶酶體與內(nèi)涵體及自噬體發(fā)生融合所必需的。 綜上,我們提出了一個模型,在神經(jīng)細(xì)胞中,VGCC在溶酶體膜上通過鈣離子通道活性來促進(jìn)溶酶體與自噬體的融合,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬,在維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。
[Abstract]:Autophagy maintains the homeostasis of the cell by preventing the accumulation of harmful substances through lysosome mediated degradation system, which is a highly conserved evolutionary cellular biological process.In a large scale forward genetic screening designed to produce mutations in the nervous system, we got seven mutants of the cacophonycaca gene whose photoreceptor terminals gradually accumulated a lot of autophagy over time.It also resulted in the degenerative changes of neuronal terminals and peripheral glial cells. CAC encodes the 偽 1 subunit of VGCCs necessary for the fusion of synaptic vesicles with cell membranes and the release of neurotransmitters in Drosophila melanogaster.We found that a large number of fusion intermediates between lysosome and autophagy were accumulated in the terminal of photoreceptor neurons of cac mutation, suggesting that the fusion process between autophagy and lysosome may be hindered.The deletion of the gene encoding another subunit of VGCC, stj, was similar to that of the cac mutation, suggesting that the whole VGCC was involved in regulating the fusion between autophagy and lysosome.At the same time, we found that the regulation of VGCC on autophagy in the nervous system is highly conserved, because the mutations of the homologous genes Cacnala and Cacna2d2 of cac and stj in mice lead to autophagy disorder in the cerebellum of mice.We also found that CACNA1A is located on lysosome and that the calcium channel activity of lysosome rather than CACNA1A on cell membrane is necessary for the fusion of lysosome with connoisome and autophagy.In conclusion, we present a model in which VGCC promotes the fusion of lysosome and autophagy through calcium channel activity on lysosomal membrane, which regulates autophagy and plays an important role in maintaining the homeostasis of neurons.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R741

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：1701212