本文選題：翻譯控制腫瘤蛋白　切入點(diǎn)：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤　出處：《第四軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤,占顱內(nèi)腫瘤的35.12%-61.10%。GBM在腦組織中呈廣泛的侵襲性生長(zhǎng),表現(xiàn)出極具破壞性的惡性發(fā)展進(jìn)程。由于GBM細(xì)胞具有較強(qiáng)的輻射抗性和耐藥性,其臨床治療效果往往有限。雖然治療后大部分腫瘤細(xì)胞被殺傷,但是有一部分具有輻射抗性的細(xì)胞最終往往會(huì)引起GBM的復(fù)發(fā)。對(duì)這部分具有輻射抗性的細(xì)胞群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),這些細(xì)胞具有明顯的干細(xì)胞特性,包括表面標(biāo)記物陽(yáng)性、無(wú)限增殖能力、自我更新能力以及多能性。近來(lái)更有研究表明,腫瘤細(xì)胞的分化過(guò)程是可逆的,已分化的腫瘤細(xì)胞可以被重編程為腫瘤干細(xì)胞。在放射治療后,非腫瘤干細(xì)胞有可能被誘導(dǎo)重新獲得腫瘤干細(xì)胞的特性。翻譯控制腫瘤蛋白(translationally controlled tumor protein,TCTP),又稱(chēng)組胺釋放因子,是一種親水性小分子蛋白,于30多年前首次發(fā)現(xiàn)于對(duì)小鼠埃列希腹水瘤細(xì)胞翻譯控制基因的研究當(dāng)中。TCTP有很多重要的生物學(xué)功能,包括調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、增殖、惡性轉(zhuǎn)移、抗凋亡和腫瘤的耐藥性等等。值得注意的是,近年來(lái)有關(guān)TCTP在腫瘤干細(xì)胞中的作用受到越來(lái)越多的重視。有研究表明,TCTP參與腫瘤干細(xì)胞的調(diào)控,當(dāng)降低tctp蛋白表達(dá)之后,細(xì)胞惡性表型和細(xì)胞重組得到抑制。這一現(xiàn)象不僅僅提示tctp在維護(hù)惡性表型方面的重要作用,同時(shí)表明tctp有希望成為在癌癥治療方面的靶標(biāo)分子�；谝陨蟭ctp的重要生物學(xué)功能,本研究旨在探討tctp蛋白在gbm干細(xì)胞的干性維持以及輻射抵抗中的作用。采用克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞的增殖能力,劃痕實(shí)驗(yàn)和holomonitor全息細(xì)胞攝影檢測(cè)細(xì)胞的遷移能力,westernblot和免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)相關(guān)蛋白的表達(dá)水平,rt-pcr實(shí)驗(yàn)檢測(cè)mrna表達(dá)水平,流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行細(xì)胞中干細(xì)胞標(biāo)志物含量的檢測(cè)以及針對(duì)干細(xì)胞表面標(biāo)志物進(jìn)行分選,懸浮球形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞的自我更新能力,裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞的致瘤能力。研究主要發(fā)現(xiàn):1.westernblot結(jié)果表明,tctp蛋白在富集gbm干細(xì)胞的懸浮球細(xì)胞和分選的類(lèi)gbm干細(xì)胞中高表達(dá);2.降低tctp的表達(dá)后,克隆形成實(shí)驗(yàn)表明gbm細(xì)胞增殖能力顯著降低;劃痕實(shí)驗(yàn)以及holomonitor全息細(xì)胞攝影分析表明細(xì)胞的遷移能力明顯受到抑制;3.tctp對(duì)gbm細(xì)胞的干性維持十分重要。降低tctp的表達(dá),westernblot和rt-pcr結(jié)果表明,gbm細(xì)胞中干性因子的表達(dá)水平明顯降低;流式分析發(fā)現(xiàn)gbm細(xì)胞中類(lèi)干細(xì)胞比例大量減少;懸浮球形成實(shí)驗(yàn)表明,gbm干細(xì)胞的自我更新能力受到抑制;裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)表明,gbm細(xì)胞的在體致瘤能力顯著降低,并且形成的移植瘤組織中干性因子的表達(dá)水平也明顯下降。4.tctp在電離輻射誘導(dǎo)的gbm細(xì)胞重編程中發(fā)揮重要作用,3gyx射線輻照處理后,分選的非腫瘤干細(xì)胞中cd49f+細(xì)胞的比例明顯增加。westernblot結(jié)果顯示,3gyx射線輻照后gbm細(xì)胞中tctp表達(dá)水平顯著增加,同時(shí)伴有干細(xì)胞因子的表達(dá)顯著增加;懸浮球形成實(shí)驗(yàn)表明,gbm干細(xì)胞的自我更新能力明顯提高;流式分析發(fā)現(xiàn),gbm細(xì)胞中類(lèi)干細(xì)胞比例顯著上升;裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)表明,gbm細(xì)胞的在體致瘤能力顯著提高,并且形成的移植瘤組織中干性因子的表達(dá)水平也明顯增加。5.tctp對(duì)gbm細(xì)胞的輻射抗性有顯著影響。3gy或6gyx射線輻照處理后,同tctp的表達(dá)增加一致,dna損傷修復(fù)相關(guān)的atm和rad51蛋白表達(dá)水平也明顯增加;降低tctp表達(dá)后,3gyx射線輻照能明顯抑制gbm細(xì)胞的增殖能力、遷移能力和GBM干細(xì)胞的自我更新能力。研究結(jié)論:1.TCTP在GBM懸浮球細(xì)胞以及分選出的類(lèi)干細(xì)胞中高表達(dá),表明TCTP蛋白表達(dá)與GBM干細(xì)胞的維持之間的聯(lián)系;2.TCTP影響GBM細(xì)胞的增殖和遷移能力;3.TCTP的高表達(dá)對(duì)于GBM干細(xì)胞的干性維持非常重要,研究還初步表明TCTP參與了電離輻射誘導(dǎo)的GBM非干細(xì)胞的干性重獲;4.TCTP影響GBM細(xì)胞對(duì)電離輻射的敏感性,降低TCTP的表達(dá)能夠提高電離輻射對(duì)GBM細(xì)胞惡性表型的抑制作用,提示抑制TCTP表達(dá)在提高腫瘤放療效果中的前景。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R739.41

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本文編號(hào)：1685601