本文選題：膠質(zhì)瘤　切入點(diǎn)：三維培養(yǎng)　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤,約占全部中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的40~50%。它治療效果較差,縱然近年來對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制和治療研究取得了一定進(jìn)展,制訂了根治性切除術(shù),術(shù)后予以放療同步并序貫替莫唑胺化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但多個(gè)大樣本的臨床研究顯示高級(jí)別惡性膠質(zhì)瘤的平均中位生存期仍然沒有突破18個(gè)月。最大的治療難點(diǎn)在于治療后復(fù)發(fā)以及對(duì)化療藥物耐藥所導(dǎo)致的治療失敗。近年來的研究發(fā)現(xiàn)這種復(fù)發(fā)可能與膠質(zhì)瘤里存在的一群特殊的細(xì)胞群體即膠質(zhì)瘤干細(xì)胞有關(guān),它們是具有自我更新和更強(qiáng)成瘤能力的種子細(xì)胞,在膠質(zhì)瘤的進(jìn)展和復(fù)發(fā)中起著決定性作用。同時(shí),這群細(xì)胞也具有著比普通細(xì)胞更強(qiáng)的治療抵抗作用,與多種其他的因素一起導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的耐藥發(fā)生,最終導(dǎo)致治療失敗。因而對(duì)這些膠質(zhì)瘤干細(xì)胞以及膠質(zhì)瘤耐藥的相關(guān)研究將成為改善膠質(zhì)瘤治療療效的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。但是目前進(jìn)行這方面基礎(chǔ)研究的體外細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)卻有著各自的弊端,最大的問題就是失去了腫瘤體內(nèi)生長(zhǎng)的維度空間和細(xì)胞外基質(zhì),難以提供一個(gè)良好的腫瘤微環(huán)境,而腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤細(xì)胞的干性維持、細(xì)胞間通訊、侵襲轉(zhuǎn)移以及藥物抵抗等多種惡性生物學(xué)行為都會(huì)產(chǎn)生顯著的影響。這種微環(huán)境的喪失最終導(dǎo)致了很多體外試驗(yàn)與最后的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果不符,浪費(fèi)了研究經(jīng)費(fèi)與時(shí)間,甚至一些錯(cuò)誤的前期結(jié)論會(huì)將研究方向完全帶往錯(cuò)誤的方向。因此,這些特定方向的腫瘤基礎(chǔ)研究急需尋找一種更好的體外培養(yǎng)方法。近十幾年來,隨著細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)、組織工程學(xué)和生物材料科學(xué)的發(fā)展,細(xì)胞培養(yǎng)正在步入一個(gè)由“二維單層”邁向“三維立體”的新階段。多種具有良好生物相容性和力學(xué)性能,可以更好模擬體內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)基質(zhì),給予細(xì)胞生長(zhǎng)以足夠機(jī)械支撐的三維仿生支架材料已經(jīng)開始應(yīng)用于腫瘤細(xì)胞生物學(xué)的研究。但是目前在膠質(zhì)瘤的相關(guān)研究中,還有很多不足,例如沒有選擇更接近于體內(nèi)微環(huán)境的支架材料,缺乏腫瘤物理微環(huán)境和膠質(zhì)瘤干細(xì)胞以及耐藥相關(guān)的深度研究等。這些問題沒有得到很好的解決,也制約了膠質(zhì)瘤干細(xì)胞、膠質(zhì)瘤耐藥機(jī)制和抗膠質(zhì)瘤藥物篩選研發(fā)的進(jìn)一步研究。本研究針對(duì)這些現(xiàn)狀,制備了一種新型的三維多孔膠原支架,系統(tǒng)的研究如何應(yīng)用這種支架來進(jìn)行膠質(zhì)瘤細(xì)胞的培養(yǎng),怎么能更好的將這種支架培養(yǎng)方法應(yīng)用于各種檢測(cè),應(yīng)用這種三維膠原支架培養(yǎng)對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的各種表型、干性水平還有耐藥情況與傳統(tǒng)培養(yǎng)方法相比有什么樣的改變。具體研究?jī)?nèi)容主要包括以下三個(gè)部分。第一部分多孔三維膠原復(fù)合支架培養(yǎng)膠質(zhì)瘤的模型建立及其一般表型觀察目的:為了更好的研究膠質(zhì)瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為,本研究擬建立一種更加模擬體內(nèi)腫瘤微環(huán)境的膠質(zhì)瘤體外三維培養(yǎng)模型。考慮到膠質(zhì)瘤細(xì)胞外基質(zhì)的最主要成分是膠原蛋白。選取膠原制作成多孔三維支架,將其應(yīng)用于膠質(zhì)瘤細(xì)胞體外培養(yǎng),觀測(cè)細(xì)胞在支架上的粘附、生長(zhǎng)、增殖、凋亡等多種表型,評(píng)價(jià)該支架能否較好的支持膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng),進(jìn)而初步探討膠質(zhì)瘤細(xì)胞在新型三維培養(yǎng)模型的微環(huán)境下細(xì)胞表型較傳統(tǒng)培養(yǎng)方法發(fā)生的變化。方法:采用電子顯微鏡觀察制備的支架材料,測(cè)算平均孔徑。通過粘附接種來摸索支架細(xì)胞培養(yǎng)方法,通過熒光顯微鏡、激光共聚焦顯微鏡觀測(cè)膠質(zhì)瘤細(xì)胞在支架上的粘附、遷移和增殖情況,通過HE染色來觀測(cè)不同生長(zhǎng)體系中膠質(zhì)瘤組織形態(tài),通過掃描電鏡成像觀察膠質(zhì)瘤細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu),通過CCK8法檢測(cè)不同培養(yǎng)方法的細(xì)胞生長(zhǎng)速率并用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)其細(xì)胞周期、增殖、凋亡和分化情況。結(jié)果:三維膠原支架提供了合適的孔徑和細(xì)胞外基質(zhì),膠質(zhì)瘤細(xì)胞可以在支架上良好的粘附,并且該支架利于膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移到支架內(nèi)部,利于膠質(zhì)瘤組織的體外再生形成。在三維膠原支架上生長(zhǎng)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞呈現(xiàn)了更擬真的自然形態(tài)和生長(zhǎng)浸潤(rùn)方式,更慢的細(xì)胞倍增時(shí)間和更多的G0/G1期細(xì)胞。它們與傳統(tǒng)的二維培養(yǎng)相比,增殖明顯降低而凋亡變化不明顯,同時(shí)發(fā)生了去分化的現(xiàn)象。結(jié)論:三維膠原支架是一種小孔徑的多孔立體網(wǎng)絡(luò)支架,膠質(zhì)瘤細(xì)胞可以在其表面和內(nèi)部良好的生長(zhǎng),并且表現(xiàn)出很多不同于傳統(tǒng)單層培養(yǎng)的表型,部分特征與體內(nèi)膠質(zhì)瘤細(xì)胞相似,在組織工程膠質(zhì)瘤體外研究中有很好的應(yīng)用前景。第二部分三維膠原支架培養(yǎng)體系對(duì)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞干性水平的影響與驗(yàn)證目的:之前的試驗(yàn)中明確了三維膠原支架培養(yǎng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的可行性和良好仿生性。而且發(fā)現(xiàn)了三維膠原支架上生長(zhǎng)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞表現(xiàn)出一些膠質(zhì)瘤干細(xì)胞才具有的生物學(xué)特征,如發(fā)生了去分化,并且靜息狀態(tài)細(xì)胞比例增加等。而目前GSCs的富集培養(yǎng)手段還很有限,傳統(tǒng)二維細(xì)胞培養(yǎng)方法不能很好的達(dá)到富集的效果。因此本部分內(nèi)容著力用多種實(shí)驗(yàn)手段來探討三維膠原支架培養(yǎng)方法對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞干性水平的影響和驗(yàn)證,明確其作為GSCs富集培養(yǎng)新方法的可行性。方法:采用免疫熒光方法和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)不同培養(yǎng)條件下的CD133陽性膠質(zhì)瘤細(xì)胞比例,再通過RT-PCR方法和Western blotting方法檢測(cè)二維和三維培養(yǎng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的主要干性轉(zhuǎn)錄因子Nanog、Oct-4和Sox2的表達(dá)水平,最后通過平板克隆、細(xì)胞成球和皮下移植瘤實(shí)驗(yàn)檢測(cè)不同培養(yǎng)模型中膠質(zhì)瘤細(xì)胞的干性水平。結(jié)果:三維膠原支架培養(yǎng)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞與傳統(tǒng)二維貼壁培養(yǎng)相比,CD133陽性細(xì)胞比例明顯升高,高表達(dá)干性轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子Sox2和Nanog,并且具有更強(qiáng)的成球能力、平板克隆形成能力和移植瘤成瘤能力。表明三維膠原支架培養(yǎng)具有誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞干性水平上調(diào)的作用。結(jié)論:本部分試驗(yàn)結(jié)果提示三維膠原支架培養(yǎng)的膠質(zhì)瘤中含有更多的GSCs,這種組織工程培養(yǎng)方式可以有效誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞干性水平上調(diào)。第三部分三維膠原支架培養(yǎng)誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞耐藥形成及其機(jī)制的初步探討目的:在建立了三維膠原支架膠質(zhì)瘤細(xì)胞培養(yǎng)模型的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步觀察現(xiàn)階段臨床主要抗膠質(zhì)瘤藥物對(duì)不同培養(yǎng)模式膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抑制情況,明確我們的三維培養(yǎng)體系是否可以誘導(dǎo)耐藥,并初步研究其相關(guān)機(jī)制,探討三維膠原支架培養(yǎng)是否可以作為更好的抗膠質(zhì)瘤治療藥物檢測(cè)平臺(tái)。方法:使用膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞株和原代細(xì)胞,通過CCK8試劑盒測(cè)算不同化療藥物對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的IC50值以及人血漿峰值濃度下對(duì)細(xì)胞的抑制率,通過RT-PCR檢測(cè)主要耐藥相關(guān)因子基因水平的表達(dá),最后通過免疫蛋白印跡驗(yàn)證出現(xiàn)改變的耐藥因子在蛋白水平的表達(dá)。結(jié)果:三維膠原支架培養(yǎng)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞與傳統(tǒng)二維貼壁培養(yǎng)相比,對(duì)臨床一線和二線的常用化療藥物具有更強(qiáng)的抵抗作用,這種耐藥現(xiàn)象在對(duì)烷化劑的抵抗中更為突出。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示這種物理微環(huán)境改變誘導(dǎo)的耐藥可能是通過腫瘤細(xì)胞干性水平的上調(diào)和DNA修復(fù)蛋白MGMT表達(dá)增加實(shí)現(xiàn)的,其中通過改變生長(zhǎng)維度和細(xì)胞外基質(zhì)導(dǎo)致MGMT出現(xiàn)過表達(dá)是首次見諸報(bào)道。而且人血漿峰值濃度下,化療藥物對(duì)三維膠原支架中生長(zhǎng)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞的平均抑制率更接近于膠質(zhì)瘤患者對(duì)這些藥物的客觀反應(yīng)率。結(jié)論:三維膠原支架培養(yǎng)可以有效的誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞出現(xiàn)耐藥,這種耐藥的產(chǎn)生與腫瘤細(xì)胞干性上調(diào)和重要耐藥因子MGMT表達(dá)增加相關(guān)。應(yīng)用三維膠原支架培養(yǎng)模型可以更好的服務(wù)于抗膠質(zhì)瘤藥物的研發(fā)和腫瘤物理微環(huán)境誘發(fā)耐藥機(jī)制的深入探索。綜上所述,本研究在成功建立三維膠原支架膠質(zhì)瘤細(xì)胞培養(yǎng)模型的基礎(chǔ)上,發(fā)現(xiàn)了三維膠原支架培養(yǎng)可以上調(diào)膠質(zhì)瘤細(xì)胞干性,并誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞耐藥的特性,通過多種手段分析了該生物學(xué)行為的分子基礎(chǔ),驗(yàn)證了其作為抗膠質(zhì)瘤藥物測(cè)試和篩查平臺(tái)的可靠性。這種三維膠原支架培養(yǎng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的方法有望為膠質(zhì)瘤干細(xì)胞靶向藥物的研發(fā)和腫瘤微環(huán)境相關(guān)耐藥機(jī)制的深入研究提供更好的試驗(yàn)平臺(tái)。
[Abstract]:In recent years , it has been found that this kind of tumor may be associated with a group of special cell populations , such as glioma stem cells , which are self - renewing and tumor - resistant . Conclusion : Three - dimensional collagen scaffold is a kind of porous three - dimensional network scaffold with small pore size . Conclusion : Three - dimensional collagen scaffold culture can effectively induce the expression of multidrug resistance in glioma cells .

【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R739.41

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本文編號(hào)：1683148