發(fā)布時(shí)間：2018-03-28 14:01

  本文選題：膠質(zhì)瘤　切入點(diǎn)：IDH1突變　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：膠質(zhì)瘤已經(jīng)成為腦內(nèi)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤,由于膠質(zhì)瘤惡性程度高,瘤組織內(nèi)血管豐富,導(dǎo)致膠質(zhì)瘤生長迅速,易于侵襲和復(fù)發(fā),預(yù)后較差。本課題組前期依據(jù)膠質(zhì)瘤微血管的密度、形態(tài)以及其隨膠質(zhì)瘤演進(jìn)在瘤組織內(nèi)的三維分布提出了腫瘤微血管構(gòu)筑表型(T-MAP)及其異質(zhì)性(T-MAPH)的概念。T-MAP為膠質(zhì)瘤的組織學(xué)和形態(tài)學(xué)上重要的特征,我們依據(jù)T-MAP將膠質(zhì)瘤的血管形態(tài)分為八種血管類型,但八種血管形態(tài)的發(fā)生機(jī)制和臨床病理學(xué)意義尚未闡明。在三羧酸循環(huán)中,IDH(Isocitrate dehydrogenase soluble)為其限速酶之一,IDH1是IDH的異構(gòu)酶,在膠質(zhì)瘤中IDH1的突變率較高,多發(fā)生在Ⅱ-Ⅲ級的膠質(zhì)瘤病人和復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞病人之中,已有研究證實(shí)在膠質(zhì)瘤中,存在IDH1突變的病人預(yù)后較好,但其具體機(jī)制仍未解釋清楚,同時(shí)IDH1突變對膠質(zhì)瘤血管形態(tài)的影響仍然未知。Ⅳ型膠原蛋白(COL4)作為血管基底膜的重要構(gòu)成部分,對血管的形態(tài)有著重要的作用,有文獻(xiàn)報(bào)道稱在IDH1突變的小鼠體內(nèi),由于Ⅳ型膠原蛋白不成熟導(dǎo)致血管不連續(xù),可能影響血管的穩(wěn)定性和血管形態(tài),但目前該機(jī)制在人膠質(zhì)瘤樣本中是否存在未知。本課題研究了T-MAP血管形態(tài)的臨床病理特點(diǎn),明確了IDH1突變對血管形態(tài)的作用,初步探討在IDH1突變通過COL4對膠質(zhì)瘤血管形態(tài)的影響的機(jī)制。方法和結(jié)果如下:1.通過基因檢測和免疫組織化學(xué)染色分析本科室314例膠質(zhì)瘤病人IDH1突變的臨床病理特征。(1)預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)在Ⅱ-Ⅲ級膠質(zhì)瘤病人中IDH1突變的膠質(zhì)瘤預(yù)后較好,并且在復(fù)發(fā)病人中,IDH1突變可延長復(fù)發(fā)時(shí)間,通過進(jìn)行臨床特征分析發(fā)現(xiàn)IDH1突變的病人主要發(fā)生在20歲以上的病人中,在20歲以下的病人未見,IDH1突變的膠質(zhì)瘤好發(fā)于額葉。(2)免疫組化染色分析發(fā)現(xiàn)IDH1突變蛋白表達(dá)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞,正常的膠質(zhì)細(xì)胞、腫瘤內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞以及血管周細(xì)胞不表達(dá)。2.通過免疫組化染色對T-MAP中的八種血管進(jìn)行分析(1)通過免疫組化染色分析發(fā)現(xiàn)假肉瘤型血管主要以血管周細(xì)胞增生為主,蛇形屏障型血管主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管周細(xì)胞的增生為主;厚壁退變型血管為Ⅳ型膠原蛋白(COL4)增生為主;腎小球型血管由數(shù)個(gè)薄壁血管構(gòu)成;假菊形團(tuán)型血管類似薄壁蛻變型血管,但外周可見菊形團(tuán)樣排列的腫瘤細(xì)胞。(2)在八種血管類型中,假肉瘤型血管、厚壁退變型血管、蛇形屏障型血管、腎小球型血管、假菊形團(tuán)型血管發(fā)生率隨腫瘤級別的增高而增高。(3)不同血管形態(tài)在腫瘤中存在的部位不同。假肉瘤型血管和腎小球型的血管多見于腫瘤區(qū)域內(nèi);蛇形屏障型的血管多見于腫瘤區(qū)域和腫瘤壞死區(qū)域及瘤周區(qū)域;厚壁退變型血管和假菊形團(tuán)型血管多見于腫瘤壞死區(qū)域。(4)預(yù)后分析發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)瘤內(nèi)存在假肉瘤型、蛇形屏障型、厚壁退變型、腎小球型、假菊形團(tuán)樣型血管的患者Ki-67表達(dá)的較高,預(yù)后較差。依據(jù)預(yù)后情況將膠質(zhì)瘤內(nèi)T-MAP血管分為兩種類型T-MAP-A型(假肉瘤型、蛇形屏障型、厚壁退變型、腎小球型、假菊形團(tuán)樣型),T-MAP-B型(薄壁血竇型、梭型無腔型、樹枝狀型),預(yù)后分析證實(shí)T-MAP-A型的血管預(yù)后較差。(5)通過分析T-MAP兩組血管在IDH1突變型和IDH1野生型的比例,發(fā)現(xiàn)IDH1突變組以T-MAP-B型血管為主,提示IDH1可能影響血管形態(tài)的發(fā)生。3.通過免疫組化、免疫熒光、細(xì)胞轉(zhuǎn)染、腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)、Q-PCR等方法發(fā)現(xiàn)IDH1突變的病例存在血管COL4不連續(xù)現(xiàn)象.并且COL4表達(dá)增強(qiáng)。(1)通過免疫組化和免疫熒光在Ⅱ-Ⅲ級的IDH1突變的膠質(zhì)瘤病例中發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)COL4表達(dá)不連續(xù)。(2)免疫組化分析發(fā)現(xiàn)IDH1突變的膠質(zhì)瘤血管壁COL4表達(dá)更高。(3)體外實(shí)驗(yàn)證明,IDH1突變促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞COL4的基因表達(dá)。(4)體外實(shí)驗(yàn)證明,IDH1突變不通過激活mTOR信號通路促進(jìn)血管生成。綜上所述,T-MAP的血管形態(tài)分型在腫瘤級別和腫瘤部位上存在明顯的差異,并且T-MAP的血管形態(tài)在膠質(zhì)瘤中與預(yù)后密切相關(guān),IDH1突變與腫瘤血管形態(tài)密切相關(guān),并且IDH1突變可以導(dǎo)致血管COL4的不連續(xù)和COL4的表達(dá)增高,本研究結(jié)果為基于T-MAP的膠質(zhì)瘤病理診斷,預(yù)后判斷提供了重要的依據(jù),是IDH1突變預(yù)后較好的潛在機(jī)制。
[Abstract]:The clinical and pathological characteristics of IDH1 mutation in human glioma have been studied . The results are as follows : 1 . The effect of IDH1 mutation on the morphology of glioma is not clear . ( 2 ) In the eight types of blood vessels , the incidence of pseudosarcoma type blood vessels , thick - wall degenerative blood vessels , snake - shaped barrier type blood vessels , glomerular type blood vessels and pseudoinulin type vessels increased with the increase of tumor grade . ( 3 ) In vitro experiments prove that IDH1 mutation promotes gene expression of COL4 in vascular endothelial cells .

【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R739.41

【參考文獻(xiàn)】

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2 楊文圣;許相范;化洪中;季天海;;WHO(2016)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類解讀(二)[J];診斷病理學(xué)雜志;2016年10期

3 楊文圣;許相范;化洪中;季天海;;WHO(2016)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類解讀(一)[J];診斷病理學(xué)雜志;2016年09期

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