本文選題：轉(zhuǎn)錄因子　切入點(diǎn)：CTCF　出處：《華中科技大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：第一部分 轉(zhuǎn)錄因子CTCF促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤中MYCN基因表達(dá)目的：尋找神經(jīng)母細(xì)胞瘤中對MYCN基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,并在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株中檢測其對MYCN基因表達(dá)水平的影響。方法：通過綜合分析基因表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)庫R2 database、全基因組生物信息據(jù)庫(UCSC Genome Bioinformatics)、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)分析平臺Genomatix software MatInspector及基于染色質(zhì)免疫共沉淀(ChIP)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的ChIPBase和 ChIP-X database,查找神經(jīng)母細(xì)胞瘤中對MYCN基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,同時(shí)定位其在MYCN基因啟動子的結(jié)合位點(diǎn),并通過雙熒光素酶報(bào)告基因、實(shí)時(shí)定量PCR及western blot等實(shí)驗(yàn)方法檢測其在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株中對MYCN基因轉(zhuǎn)錄活性及表達(dá)水平的影響。結(jié)果：通過多數(shù)據(jù)庫及平臺的綜合分析,我們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子CTCF可能為調(diào)控MYCN基因表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株中,過表達(dá)CTCF可以顯著上調(diào)MYCN啟動子報(bào)告基因的轉(zhuǎn)錄活性,并可顯著上調(diào)MYCN轉(zhuǎn)錄本及蛋白水平的表達(dá)。而敲低CTCF則可顯著下調(diào)MYCN啟動子報(bào)告基因的轉(zhuǎn)錄活性,并顯著下調(diào)MYCN轉(zhuǎn)錄本及蛋白水平的表達(dá)。對MYCN啟動子報(bào)告基因中CTCF結(jié)合位點(diǎn)引入突變后,報(bào)告基因的轉(zhuǎn)錄活性顯著下調(diào),且過表達(dá)或敲低CTCF對突變后MYCN啟動子報(bào)告基因轉(zhuǎn)錄活性的影響顯著減弱。結(jié)論：轉(zhuǎn)錄因子CTCF可以通過結(jié)合于MYCN基因啟動子中的特異性結(jié)合位點(diǎn),促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株中MYCN基因的轉(zhuǎn)錄活性及表達(dá)水平。第二部分天然反義長鏈非編碼RNA MYCNOS促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤中MYCN基因表達(dá)目的：探討天然反義長鏈非編碼RNA MYCNOS在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中對MYCN基因表達(dá)水平的影響。方法：RT-PCR方法檢測MYCNOS五種不同變體在神經(jīng)母細(xì)胞瘤組織標(biāo)本及細(xì)胞株中的表達(dá),篩選出神經(jīng)母細(xì)胞瘤中穩(wěn)定表達(dá)的變體。通過分析MYCNOS核糖體富集水平、對其潛在開放閱讀框(open reading frame, ORF)引入突變及構(gòu)建包含其開放閱讀框的EGFP融合表達(dá)載體等方法探討MYCNOS編碼蛋白產(chǎn)物的可能性。并通過雙熒光素酶報(bào)告基因、實(shí)時(shí)定量PCR及western blot等實(shí)驗(yàn)方法檢測MYCNOS在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中對MYCN基因轉(zhuǎn)錄活性及表達(dá)水平的影響。結(jié)果：RT-PCR 方法檢測結(jié)果表明,在不同神經(jīng)母細(xì)胞瘤組織標(biāo)本和細(xì)胞株中僅長度為770 bp的MYCNOS轉(zhuǎn)錄本穩(wěn)定表達(dá)。Ribosome Profile數(shù)據(jù)顯示其核糖體富集水平極低；將MYCNOS-770 bp的開放閱讀框與EGFP構(gòu)建成融合表達(dá)載體后熒光觀察及western blot實(shí)驗(yàn)均未檢測到融合蛋白的表達(dá)。雙熒光素酶報(bào)告基因、實(shí)時(shí)定量PCR及western blot等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,神經(jīng)母細(xì)胞瘤中MYCNOS-770 bp可以顯著上調(diào)MYCN基因的轉(zhuǎn)錄活性和表達(dá)水平。對MYCNOS-770 bp潛在開放閱讀框引入不同突變使其不具備蛋白編碼功能,并不影響其對MYCN基因轉(zhuǎn)錄活性及表達(dá)水平的調(diào)控。結(jié)論：MYCNOS-770 bp轉(zhuǎn)錄本在神經(jīng)母細(xì)胞瘤不同組織標(biāo)本和細(xì)胞株中穩(wěn)定表達(dá)。過表達(dá)MYCNOS-770 bp可以顯著上調(diào)神經(jīng)母細(xì)胞瘤中MYCN基因的轉(zhuǎn)錄活性及表達(dá)水平,且其對MYCN基因轉(zhuǎn)錄活性及表達(dá)水平的調(diào)控并不依賴于其是否具有蛋白編碼功能。第三部分轉(zhuǎn)錄因子CTCF與長鏈非編碼RNA MYCNOS在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的相互作用目的：探討轉(zhuǎn)錄因子CTCF與長鏈非編碼RNA MYCNOS在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的相互作用及二者相互協(xié)調(diào)對MYCN基因轉(zhuǎn)錄活性和表達(dá)水平的影響方法：通過RNA與蛋白結(jié)合能力分析平臺catRAPID分析轉(zhuǎn)錄因子CTCF與長鏈非編碼RNA MYCNOS之間相互結(jié)合的可能性,并通過RNA免疫共沉淀及RNApull-down實(shí)驗(yàn)方法檢測CTCF與MYCNOS在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞內(nèi)的相互結(jié)合及相互作用。通過RNA凝膠電泳遷移實(shí)驗(yàn)及In vitro binding等實(shí)驗(yàn)方法檢測CTCF與MYCNOS在體外的相互結(jié)合能力。進(jìn)一步通過雙熒光素報(bào)告基因、實(shí)時(shí)定量PCR及western blot實(shí)驗(yàn)方法檢測CTCF與MYCNOS相互協(xié)同調(diào)控MYCN基因的轉(zhuǎn)錄活性及表達(dá)水平。結(jié)果：catRAPID分析顯示,轉(zhuǎn)錄因子CTCF與長鏈非編碼RNA MYCNOS之間相互結(jié)合的可能性極高。RNA免疫共沉淀及RNA pull-down實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株中轉(zhuǎn)錄因子CTCF與長鏈非編碼RNA MYCNOS之間的存在相互結(jié)合作用。RNA免疫共沉淀及RNA EMSA結(jié)果表明,MYCNOS的1號外顯子區(qū)域及3號外顯子區(qū)域可以與CTCF蛋白相互結(jié)合,2號外顯子區(qū)域與CTCF結(jié)合力較低。利用CTCF重組蛋白進(jìn)行in vtro binding實(shí)驗(yàn)表明CTCF蛋白的鋅指結(jié)構(gòu)區(qū)域與MYCNOS結(jié)合力較高。雙熒光素報(bào)告基因、實(shí)時(shí)定量PCR及western blot等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明CTCF可以與MYCNOS協(xié)同調(diào)控MYCN基因轉(zhuǎn)錄活性及表達(dá)水平,二者對MYCN轉(zhuǎn)錄活性及及表達(dá)水平的調(diào)控受彼此之間相互影響。結(jié)論：在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中,轉(zhuǎn)錄因子CTCF可以與長鏈非編碼RNA MYCNOS相互結(jié)合、相互作用,并協(xié)同調(diào)控神經(jīng)母細(xì)胞瘤中MYCN基因的轉(zhuǎn)錄活性和表達(dá)水平。第四部分長鏈非編碼RNA MYCNOS促進(jìn)CTCF募集于MYCN啟動子并引起染色質(zhì)重塑目的：探討長鏈非編碼RNA MYCNOS與轉(zhuǎn)錄因子CTCF在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中協(xié)同調(diào)控MYCN基因轉(zhuǎn)錄活性和表達(dá)水平的分子機(jī)制方法：染色質(zhì)免疫共沉淀(ChIP)檢測神經(jīng)母細(xì)胞瘤中CTCF在MYCN基因啟動子的富集情況,并檢測MYCNOS對CTCF與MYCN基因啟動子結(jié)合水平的影響。通過使用DNA甲基化酶抑制劑處理神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞,探討CTCF是否是通過調(diào)節(jié)MYCN基因啟動子的甲基化水平來調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性。UCSC genome browser分析MYCN基因啟動子區(qū)域的染色質(zhì)狀態(tài),進(jìn)一步通過染色質(zhì)免疫共沉淀檢測CTCF及MYCNOS對MYCN基因啟動子染色質(zhì)活化狀態(tài)的影響。結(jié)果：染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)表明,在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中轉(zhuǎn)錄因子CTCF可以結(jié)合于MYCN基因啟動子中的特異性結(jié)合位點(diǎn)。MYCNOS可以促進(jìn)CTCF在MYCN基因啟動子結(jié)合位點(diǎn)的富集。DNA甲基化酶抑制劑處理不影響敲低CTCF表達(dá)對MYCN表達(dá)水平的下調(diào)。UCSC分析顯示MYCN基因啟動子CTCF結(jié)合區(qū)域染色質(zhì)活化標(biāo)志物富集水平較高,而染色質(zhì)抑制標(biāo)志物富集水平較低。染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,CTCF可以促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤中MYCN基因啟動子染色質(zhì)活化標(biāo)志物組蛋白H3賴氨酸K4雙甲基化(H3K4me2)、組蛋白H3賴氨酸K4三甲基化(H3K4me3)及RNA聚合酶Ⅱ的富集,并抑制染色質(zhì)抑制標(biāo)志物組蛋白H3賴氨酸K9三甲基化(H3K9me3)和組蛋白H3賴氨酸K27三甲基化(H3K27me3)的富集,而同時(shí)敲低MYCNOS則可削弱CTCF對MYCN啟動子的染色質(zhì)重塑功能。結(jié)論：轉(zhuǎn)錄因子CTCF可以結(jié)合于MYCN基因啟動子中的特異性結(jié)合位點(diǎn),引發(fā)染色質(zhì)重塑,促進(jìn)染色質(zhì)活化標(biāo)志物富集,從而促進(jìn)MYCN基因的轉(zhuǎn)錄活性及表達(dá)水平；MYCNOS則可以通過協(xié)助CTCF結(jié)合于MYCN基因啟動子,從而發(fā)揮其促進(jìn)MYCN基因轉(zhuǎn)錄及表達(dá)的功能。第五部分CTCF協(xié)同MYCNOS抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化并促進(jìn)其增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移目的：探討轉(zhuǎn)錄因子CTCF及長鏈非編碼RNA MYCNOS在體外和體內(nèi)對神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及分化能力的影響。方法：建立穩(wěn)定過表達(dá)/敲低CTCF及穩(wěn)定過表達(dá)/敲低MYCNOS的神經(jīng)母細(xì)胞瘤亞克隆細(xì)胞株,通過軟瓊脂克隆實(shí)驗(yàn)、流式細(xì)胞術(shù)及基質(zhì)膠侵襲實(shí)驗(yàn)等方法檢測不同處理后神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖、侵襲活性變化；通過免疫熒光實(shí)驗(yàn)觀察神經(jīng)母細(xì)胞瘤中神經(jīng)元分化標(biāo)志物變化；建立神經(jīng)母細(xì)胞瘤裸鼠皮下注射成瘤和尾靜脈注射轉(zhuǎn)移瘤動物模型,評估CTCF及MYCNOS對神經(jīng)母細(xì)胞瘤體內(nèi)增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移的影響。結(jié)果：軟瓊脂克隆實(shí)驗(yàn)、流式細(xì)胞術(shù)及基質(zhì)膠侵襲實(shí)驗(yàn)等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,過表達(dá)MYCNOS可促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤在體外的增殖、侵襲活力并抑制其分化傾向,而敲低CTCF表達(dá)則可抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤在體外的增殖、侵襲活力并促進(jìn)其分化傾向,且敲低CTCF可削弱過表達(dá)MYCNOS對增殖、侵襲及分化的影響；過表達(dá)CTCF也可促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤在體外的增殖、侵襲活力并抑制分化傾向,敲低MYCNOS表達(dá)則可抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤在體外的增殖、侵襲活力并促進(jìn)分化傾向,且敲低MYCNOS可削弱過表達(dá)CTCF對增殖、侵襲及分化的影響。神經(jīng)母細(xì)胞瘤裸鼠皮下注射及尾靜脈注射移植瘤模型發(fā)現(xiàn)：與對照組相比,過表達(dá)CTCF可顯著促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤在裸鼠模型中的腫瘤體積、重量及轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生,而敲低MYCNOS表達(dá)則顯著抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤在裸鼠模型中的腫瘤體積、重量及轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生,且敲低MYCNOS可削弱過表達(dá)CTCF對裸鼠模型中腫瘤體積、重量及轉(zhuǎn)移灶的影響。結(jié)論：CTCF可以協(xié)同長鏈非編碼RNA MYCNOS促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤在體外和體內(nèi)的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移能力,并抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤的分化傾向。第六部分神經(jīng)母細(xì)胞瘤組織標(biāo)本及細(xì)胞株中CTCF及MYCNOS表達(dá)分析目的：通過對神經(jīng)母細(xì)胞瘤組織標(biāo)本及細(xì)胞系中CTCF及MYCNOS的表達(dá)進(jìn)行檢測、分析,進(jìn)一步明確CTCF及MYCNOS表達(dá)與MYCN表達(dá)、疾病進(jìn)展及患者預(yù)后之間的相互關(guān)系。方法：免疫組織化學(xué)、實(shí)時(shí)定量PCR及western blot等實(shí)驗(yàn)方法檢測所收集的神經(jīng)母細(xì)胞瘤組織標(biāo)本及細(xì)胞株中CTCF、MYCNOS及MYCN的表達(dá)水平,并結(jié)合R2數(shù)據(jù)庫中的神經(jīng)母細(xì)胞瘤組織標(biāo)本基因表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù),分析CTCF及MYCNOS表達(dá)與MYCN表達(dá)相關(guān)性,解析CTCF及MYCNOS的表達(dá)水平與腫瘤進(jìn)展及患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果：免疫組織化學(xué)法檢測神經(jīng)母細(xì)胞瘤組織標(biāo)本(n=42例)顯示,CTCF蛋白主要定位于細(xì)胞核中,與MYCN蛋白表達(dá)呈一致性,在分化較差、核分裂指數(shù)較高、INSS (International Neuroblastoma Staging System)進(jìn)展期及MYCN擴(kuò)增型的NB組織標(biāo)本中表達(dá)水平更高。NB組織標(biāo)本及細(xì)胞株中的CTCF及MYCNOS的表達(dá)水平顯著高于正常背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中的表達(dá)水平,且CTCF及MYCNOS轉(zhuǎn)錄本表達(dá)水平與MYCN轉(zhuǎn)錄本表達(dá)水平均呈顯著正相關(guān)。R2數(shù)據(jù)庫中88例NB標(biāo)本中INSS 4期、死亡組、MYCN擴(kuò)增組及疾病進(jìn)展組CTCF及MYCNOS的表達(dá)水平分別顯著高于對照組。在R2數(shù)據(jù)庫中88例、117例、101例NB組織標(biāo)本及24例NB細(xì)胞株基因表達(dá)譜microarray數(shù)據(jù)集中,CTCF及MYCNOS轉(zhuǎn)錄本表達(dá)水平與MYCN轉(zhuǎn)錄本表達(dá)水平均呈顯著正相關(guān)。對R2數(shù)據(jù)庫中88例(microarray)和498例(RNA-seq) NB組織標(biāo)本基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行生存相關(guān)性分析顯示,高表達(dá)CTCF或MYCNOS組預(yù)后顯著差于低表達(dá)CTCF或MYCNOS組。對R2數(shù)據(jù)庫中498例NB組織標(biāo)本數(shù)據(jù)講行Cox回歸分析顯示,CTCF高表達(dá)為神經(jīng)母細(xì)胞瘤結(jié)局不良的獨(dú)立預(yù)后因子。結(jié)論：神經(jīng)母細(xì)胞瘤組織標(biāo)本及細(xì)胞株中CTCF及MYCNOS的表達(dá)與MYCN的表達(dá)呈顯著正相關(guān),CTCF或MYCNOS高表達(dá)與疾病進(jìn)展及預(yù)后不佳相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R739.4

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6 于芳;應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)篩選神經(jīng)母細(xì)胞瘤自行消退相關(guān)蛋白[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2010年

7 鄭繼翠;環(huán)境內(nèi)分泌干擾物對神經(jīng)母細(xì)胞瘤生長的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2006年

8 劉海燕;Astrocyte elevated Gene-1在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)及基因沉默對細(xì)胞生物學(xué)行為的影響[D];山東大學(xué);2009年

9 蔡煒嵩;伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺節(jié)律性化療治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤療效及機(jī)制研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2009年

10 鹿洪亭;神經(jīng)母細(xì)胞瘤裸鼠模型建立及miRNAs與神經(jīng)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究[D];青島大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 劉娜;神經(jīng)母細(xì)胞瘤36例臨床分析[D];中國醫(yī)科大學(xué);2010年

2 高喜偉;神經(jīng)母細(xì)胞瘤38例臨床分析[D];鄭州大學(xué);2012年

3 王朝林;神經(jīng)母細(xì)胞瘤中DKK3基因啟動子甲基化及其表達(dá)失活的研究[D];鄭州大學(xué);2015年

4 沈玉平;GRP78蛋白的表達(dá)與神經(jīng)母細(xì)胞瘤生物學(xué)行為相關(guān)性分析[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

5 李永春;“氣一元論”論治神經(jīng)母細(xì)胞瘤的理論探討及療效觀察[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

6 魏嬋娟;ALK、ROS1蛋白在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)及臨床意義[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

7 楊婷;156例神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床回顧性分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

8 李吉馥;組蛋白賴氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶SETDB1及其下游因子對神經(jīng)母細(xì)胞瘤增殖分化的影響及機(jī)制研究[D];西南大學(xué);2016年

9 張維博;組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SMYD3調(diào)控神經(jīng)母細(xì)胞瘤增殖的研究[D];西南大學(xué);2016年

10 蔡在欣;從厥陰、中氣治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤化療不良反應(yīng)的臨床研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號：1658152