本文選題：阿司匹林抵抗　切入點(diǎn)：環(huán)氧化酶　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2014年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：腦血管病(卒中)具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。流行病學(xué)研究表明,腦血管病已成為我國城鄉(xiāng)居民第一位的致殘?jiān)蚝偷谌坏闹滤涝颉Ｓ捎谏罘绞?如高糖、高脂飲食)的快速轉(zhuǎn)變和不良習(xí)慣(如吸煙、運(yùn)動減少)的普遍存在,我國腦血管病的高發(fā)態(tài)勢仍在持續(xù)惡化,并有低齡化的趨勢。腦血管病的病因復(fù)雜,危險因素繁多,其發(fā)病機(jī)制及表現(xiàn)形式多樣,臨床轉(zhuǎn)歸和預(yù)后也不盡相同,這些特點(diǎn)使得腦血管病的防治變得復(fù)雜而棘手。腦血管病中約70-85%為缺血性,因此缺血性腦血管病的防治顯得尤其重要。除了積極控制危險因素,如高血壓、糖尿病、高血脂等,抗血小板治療是被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的最有效的缺血性腦血管病防治策略之一。目前使用的抗血小板治療藥物有多種,其中阿司匹林由于療效確定,副作用相對較少而成為抗血小板治療的主流藥物。阿司匹林可使缺血性腦血管病的年發(fā)生風(fēng)險降低約25-30%。然而,部分患者盡管長期規(guī)律服用有效劑量的阿司匹林仍會再發(fā)缺血性血管事件,該現(xiàn)象被稱作阿司匹林抵抗(aspirin resistance, AR)。阿司匹林抵抗的發(fā)生與多種因素相關(guān),如藥物的依從性,劑量,其他獨(dú)立的血小板激活途徑,年齡,吸煙,遺傳因素等。遺傳藥理學(xué)證實(shí),不同人種血小板對阿司匹林的反應(yīng)性存在著顯著差異,而且這種差異與基因多態(tài)性相關(guān)。血小板功能相關(guān)的一個或多個基因可能存在著個體或人種的差異,這些差異使得某些患者或人群更容易發(fā)生阿司匹林抵抗。如果能尋找到阿司匹林抵抗的這些基因,那么就可以通過檢測篩選出容易發(fā)生抵抗的高�；颊摺Ｍㄟ^制定個體化的抗血小板治療方案,以降低抗血小板治療相關(guān)的并發(fā)癥并提高抗血小板治療的效果。 第一章環(huán)氧化酶基因多態(tài)性與阿司匹林治療的缺血性卒中患者預(yù)后的相關(guān)性研究 目的：探討環(huán)氧化酶1(cyclooxygenase-1, COX-1)基因rs1330344(A-1676G), rs10306114(A-842G), rs3842788(G-128A)與rs5788(C-644A)4個多態(tài)性位點(diǎn)；環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2, COX-2)基因rs20417(G-765C)和rs5275(T-8473C)2個多態(tài)性位點(diǎn)與中國漢族缺血性卒中患者臨床預(yù)后的相關(guān)性。 方法：設(shè)計一項(xiàng)前瞻性、單中心隊(duì)列研究,選擇2009年12月至2012年10月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治并納入南京卒中注冊系統(tǒng)的缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：漢族；年齡大于等于18歲；有病史、體征、影像學(xué)資料證實(shí)的缺血性卒中患者；缺血性卒中48h內(nèi)應(yīng)用阿司匹林100mg/天；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：心源性卒中；應(yīng)用華法令、肝素等抗凝藥物；應(yīng)用其他抗血小板藥物；嚴(yán)重的肝、腎疾患；腫瘤；自身免疫系統(tǒng)疾�。谎合到y(tǒng)疾�。恢卮笸饪剖中g(shù)；臨床資料不全病例�；颊呷虢M后于第二天清晨空腹抽取外周肘靜脈血,檢測血液指標(biāo)并留存提取DNA的樣本。通過PubMed的SNP數(shù)據(jù)庫,確定COX-1基因及COX-2基因相關(guān)多態(tài)性位點(diǎn)的頻率,結(jié)合文獻(xiàn)確定研究的目標(biāo)SNP。基因分型采用改良的多重連接酶檢測反應(yīng)技術(shù)(Improved Multiplex Ligase Detection Reaction, iMLDR),并進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證。患者入組后,基于南京卒中注冊系統(tǒng)進(jìn)行跟蹤隨訪,在入組后30天進(jìn)行一次初步隨訪,排除改變了抗血小板治療方案及失訪的患者。之后在患者入組3個月、6個月、12個月、24個月各進(jìn)行一次隨訪。隨訪的主要終點(diǎn)事件為血管性死亡、非致死性缺血性卒中及心梗。隨訪過程中患者出現(xiàn)以上主要終點(diǎn)事件、改變抗血小板治療方案均截止隨訪。最終隨訪時間為2013年5月。所有數(shù)據(jù)通過SPSS16.0軟件進(jìn)行分析處理。計量資料以x±s表示,組間比較采用單向方差分析；計數(shù)資料以頻數(shù)和率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Hardy-Weinberg平衡吻合度檢測采用goodness-of-fit χ2檢驗(yàn)。連鎖不平衡(linkage disequilibrium, LD)通過Haploview4.2軟件進(jìn)行分析。Kaplan-Meier曲線描述不同基因型無主要終點(diǎn)事件的生存率。單變量Cox回歸模型計算相關(guān)危險因素的HR值及95%風(fēng)險比。多因素Cox風(fēng)險比例模型分析與臨床終點(diǎn)事件相關(guān)的獨(dú)立危險因素。P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)果：本研究最初納入974例缺血性卒中患者。經(jīng)過30天的初期隨訪,有73例患者改變了抗血小板治療方案(其中40例患者改用其他抗血小板治療藥物,33例患者同時加服了其他抗血小板治療藥物),另有41例患者未獲得隨訪信息,這些患者被排除。最終859例患者納入數(shù)據(jù)分析,平均年齡59.82±12.57歲,65.4%的患者為男性,62.6%有高血壓,19.2%有糖尿病病史。本研究排除的115例患者與最終納入研究的859例患者基線資料分析顯示,年齡、男性比例、高血壓、糖尿病、卒中史、TIA病史、吸煙、飲酒史均無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。859例患者基因分型顯示,6個位點(diǎn)基因型頻率分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律(P0.05),最小等位基因頻率分別為：COX-1基因rs1330344(38.53%),rs10306114(0.12%),rs3842788(6.64%)與rs5788(5.53%)；COX-2基因rs20417(5.47%)和rs5275(17.83%)。經(jīng)過14.6±7.4月的隨訪,67例(7.8%)患者發(fā)生了主要終點(diǎn)事件。其中,50例(5.82%)患者發(fā)生非致死性缺血性卒中,1例(0.12%)發(fā)生了心梗,16例(1.86%)發(fā)生了血管性死亡。單因素Cox分析比較相關(guān)危險因素與主要終點(diǎn)事件的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓病史、既往卒中史是主要終點(diǎn)事件發(fā)生的危險因素(P0.05)。各位點(diǎn)基因分型與主要終點(diǎn)事件進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)COX-1基因rs1330344位點(diǎn)隱性遺傳與主要終點(diǎn)事件發(fā)生率相關(guān),CC基因型患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率較高(HR=1.916,95%CI：1.126-3.260,P=0.016),其他位點(diǎn)及COX-2基因多態(tài)性位點(diǎn)均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。根據(jù)rs1330344位點(diǎn)的分型,不同基因型間危險因素比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。根據(jù)rs1330344位點(diǎn)分型進(jìn)一步詳細(xì)比較各終點(diǎn)事件,發(fā)現(xiàn)rs1330344位點(diǎn)CC型與主要終點(diǎn)事件及血管事件(HR=1.758,95%CI:1.054.2.934,P=0.031)相關(guān)。多因素Cox分析影響主要終點(diǎn)事件的危險因素,發(fā)現(xiàn)年齡、卒中史、rs1330344位點(diǎn)CC基因型為獨(dú)立危險因素(P值分別為0.005,0.017,0.013)。 結(jié)論：COX-1基因的rs1330344位點(diǎn)CC基因型可能是缺血性卒中患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素,其他多態(tài)性位點(diǎn)及COX-2基因多態(tài)性位點(diǎn)均未發(fā)現(xiàn)與缺血性卒中預(yù)后的關(guān)系。 第二章GPⅢa基因多態(tài)性與顱內(nèi)外動脈狹窄支架置入術(shù)后患者血管事件的相關(guān)性研究 目的：探討血小板糖蛋白Ⅲa (GPⅢa)基因rs5918,rs2317676及rs11871251位點(diǎn)多態(tài)性與顱內(nèi)外動脈狹窄支架置入術(shù)后服用阿司匹林的缺血性腦血管病患者血管事件發(fā)生的相關(guān)性。 方法：設(shè)計一項(xiàng)前瞻性的隊(duì)列研究,選擇2009年12月至2012年10月在南京軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科成功施行腦血管支架置入術(shù)的缺血性腦血管病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)漢族；(2)年齡大于等于18歲；(3)確診為缺血性腦血管�。�(4)首次行血管內(nèi)介入治療；(5)術(shù)后接受阿司匹林治療；(6)資料齊全,獲取知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心源性卒中；(2)服用華法令及其他抗凝劑,服用西洛他唑等抗血小板藥物；(3)嚴(yán)重的肝、腎疾患或心功能Ⅲ級以上；(4)腫瘤；(5)凝血功能異常,有出血傾向或近期活動性出血史；(6)臨床資料不全及不同意入組的患者。由經(jīng)驗(yàn)豐富的血管內(nèi)介入治療醫(yī)生行腦血管支架置入操作。腦血管支架置入術(shù)后抗血小板藥物的治療：阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療6個月(阿司匹林100mg,氯吡格雷75mmg,每天一次),6個月后單獨(dú)服用阿司匹林100mg/d。DNA提取及多態(tài)性分型方法同第一章。隨訪由獨(dú)立的隨訪人員完成,隨訪的終點(diǎn)事件為服用阿司匹林期間出現(xiàn)的缺血性卒中、血管性死亡及心梗。通過電話、門診、住院復(fù)查等方式在患者出院后3月、6月、12個月進(jìn)行隨訪。隨訪時記錄患者阿司匹林服用情況,停藥患者記錄最后服用時間。隨訪截止時間為2013年5月。統(tǒng)計方法同第一章。 結(jié)果：最終433例患者納入數(shù)據(jù)分析,平均年齡63.28±10.36歲,73.44%的患有高血壓,26.10%患有糖尿病。rs5918,rs2317676,rs11871251三個位點(diǎn)最小等位基因頻率分別為：0.46%,20.67%,48.73%。3個位點(diǎn)基因型頻率分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律。根據(jù)基因型分組比較臨床資料,rs2317676位點(diǎn)GG型、GA型合并與AA型比較,兩組患者的年齡、男性比例、卒中相關(guān)危險因素、他汀治療、降壓藥物使用、血脂指標(biāo)等均無統(tǒng)計學(xué)差異,支架位置有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.001)。根據(jù)rs11871251分型的患者,3種基因型間各變量均無統(tǒng)計學(xué)差異。隨訪期間,28例(6.47%)患者出現(xiàn)主要終點(diǎn)事件,其中19例復(fù)發(fā),6例血管性死亡,3例心梗。單因素Cox分析：根據(jù)rs11871251分型：AA型10例(10.64%),AG型17例(7.26%),GG型1例(0.95%)出現(xiàn)終點(diǎn)事件,組間比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.019)；A基因攜帶者終點(diǎn)事件發(fā)生率較高(HR=8.83,95%CI:1.20-65.00,P=0.032)。根據(jù)rs2317676分型,GG+GA型與AA型比較,兩組終點(diǎn)事件發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.556)。多因素Cox風(fēng)險比例模型納入相關(guān)危險因素及基因型進(jìn)行分析后,rs11871251位點(diǎn)A基因攜帶是支架置入術(shù)患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素(HR=7.878,95%CI:1.035-59.982, P=0.046)。 結(jié)論：GPⅢa基因rs11871251位點(diǎn)多態(tài)性可能是影響顱內(nèi)外動脈狹窄支架置入術(shù)后服用阿司匹林患者血管事件發(fā)生的危險因素。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R743.3

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1605916