本文選題：難治性顳葉癲癇　切入點：高頻率震蕩　出處：《浙江大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：癲癇是一種常見的中樞神經系統(tǒng)疾病。其特征為腦內異常同步化放電引起的癲癇發(fā)作。臨床主要通過抗癲癇藥來控制癲癇發(fā)作,但仍有約三分之一的患者會對藥物產生耐受成為難治性癲癇。顳葉癲癇(Temporal lobe epilepsy, TLE)作為癲癇中最常見的一種,其患者罹患難治性癲癇的比例甚至高達75%。癲癇手術只能對部分難治性癲癇患者適用,部分患者即使經歷手術后癲癇仍會復發(fā),而且還會面臨嚴重認知損害的風險。因此目前臨床針對難治性顳葉癲癇依舊缺少較好的治療手段。低頻率電刺激(Low frequency stimulation, LFS)近年來被認為是一種治療癲癇的新策略。本人所在課題組前期報道發(fā)現(xiàn)LFS灶點和灶點外腦區(qū)均可以有效地干預顳葉癲癇形成及發(fā)作。但是目前關于LFS治療難治性顳葉癲癇尚存幾個難點亟待解決：首先,由于難治性顳葉癲癇形成的機制十分復雜且不清楚(與一般的顳葉癲癇有顯著區(qū)別),而之前大量關于LFS的研究都集中于一般的顳葉癲癇,因此仍十分有必要探究難治性顳葉癲癇形成的可能機制并考察LFS對其的作用；其次,課題組前期報道發(fā)現(xiàn)只有在發(fā)作開始后立即或很短的一段時間內給以LFS才能達到抗癲癇的效果,如果在發(fā)作結束之后再給以LFS甚至會加重癲癇發(fā)作,而且臨床顳葉癲癇患者的癲癇發(fā)作都是猝發(fā)性的,因此迫切地需要對顳葉癲癇的發(fā)作進行準確地預測,以便于更及時的控制發(fā)作。首先,我們試圖探索難治性顳葉癲癇形成的可能機制。目前關于難治性癲癇的形成機制依舊不明,傳統(tǒng)觀點主要認為是由于藥物轉運蛋白表達增加導致到達靶區(qū)的藥物濃度減少所導致的。但這一假說仍存在著不少爭議。目前藥物對腦區(qū)神經元作用的失常被認為和難治性顳葉癲癇形成有關。但顳葉區(qū)的重要腦區(qū)在其中的作用有待進一步闡明。海馬下托是海馬(顳葉癲癇最常見灶點區(qū))信息往外輸出的門控,并且有報道顯示海馬下托可能是難治性顳葉癲癇中異常癲癇樣腦電的起始腦區(qū)。而海馬下托興奮性神經元對癲癇興奮維持和傳播起著重要作用。因此我們試圖研究難治性顳葉癲癇動物模型中海馬下托神經元活動與耐藥之間的關系,發(fā)現(xiàn)在耐藥動物中抗癲癇藥物對于海馬下托興奮性神經元的作用會失常,并且用光遺傳學特異性地調控下托興奮性神經元可以改變藥物的作用效果。我們的發(fā)現(xiàn)為探究難治性顳葉癲癇的形成提供了新的線索,并提示下托可能是一個將來治療難治性顳葉癲癇的潛在靶點。其次,由于光遺傳學手段臨床轉化尚存在困難。需要考察其他的治療策略對難治性顳葉癲癇的作用。而LFS被認為是潛在的治療神經系統(tǒng)疾病的新策略,并且能夠直接影響刺激靶區(qū)神經元的功能。因此結合第一部分發(fā)現(xiàn),我們還進一步考察了LFS海馬下托對于兩種難治性顳葉癲癇模型的作用。結果發(fā)現(xiàn)LFS海馬下托可以抑制難治性顳葉癲癇的發(fā)作,并且還能改善其藥物耐受的情況。提示LFS海馬下托可能是治療難治性顳葉癲癇的新策略。最后,前期報道發(fā)現(xiàn)應用LFS治療癲癇存在著“時間窗”現(xiàn)象,并且最佳刺激時間與發(fā)作何時開始密切相關。但由于臨床癲癇患者癲癇發(fā)作都是猝發(fā)性的,無法預測。因此我們還試圖尋找可以預測顳葉癲癇發(fā)作的手段。目前主要是通過回顧性地分析發(fā)作前腦電的特殊變化來尋找預測癲癇發(fā)作的方法,但現(xiàn)有的方法存在著計算公式冗雜,需要記錄單例患者的大量的發(fā)作腦電數(shù)據(jù)并且缺乏普適性等缺陷。因此需要尋找一種特殊的腦電生物標記,用于標識癲癇發(fā)作前在腦電上出現(xiàn)的特殊的變化。高頻率震蕩(High frequency oscillations, HFOs)近來被認為和癲癇發(fā)作起始腦區(qū)密切相關,提示其可能在癲癇發(fā)作過程中起著重要作用。但HFOs在癲癇發(fā)作尤其是難治性顳葉癲癇發(fā)作前的變化及特征尚不清楚。因此,在本文的第三部分,我們主要研究了HFOs在顳葉癲癇動物模型以及難治性顳葉癲癇患者發(fā)作前的變化與特征,并發(fā)現(xiàn)HFOs的快波(Ripple)而不是超快波(Fast ripple)頻率在顳葉癲癇動物模型和患者發(fā)作前2 min到1 min的過程中均會特異性地減少。提示觀察ripple的變化可能是預測顳葉癲癇發(fā)作的有效手段。第一部分海馬下托興奮性神經元對藥物響應失常介導了難治性顳葉癲癇的形成難治性顳葉癲癇形成耐藥的機制十分復雜,經典的“藥物轉運失�！奔僬f仍存在著不少爭議。近年來,癲癇逐漸被認為是一種相關腦區(qū)及其環(huán)路失常導致的神經系統(tǒng)疾病。而藥物直接作用于癲癇相關腦區(qū)通過調控其神經元活動來達到控制癲癇的效果。一旦藥物對特定腦區(qū)的作用失常,可能就會導致癲癇耐藥的形成。因此在本研究中,我們首先建立了大鼠耐PHT難治性顳葉癲癇模型,并記錄了下托等顳葉癲癇相關腦區(qū)神經元的活動及藥物對其的作用。我們有趣地發(fā)現(xiàn)在藥物有效組動物中PHT可以抑制海馬下托興奮性神經元的活動,而在耐藥組動物中PHT不但沒有這個效果,甚至還有促進其發(fā)放的趨勢。并且這個現(xiàn)象可能是海馬下托特異的,在海馬亞區(qū)CA1,CA3,齒狀回(Dentate gyrus, DG)和內嗅皮層(Entorhinal cortex, EC)中都沒有類似的現(xiàn)象。進一步我們利用光遺傳學選擇性的抑制耐藥組和變異組動物下托興奮性神經元(模擬藥物有效時候的情況),發(fā)現(xiàn)PHT此時對于動物又有了治療效果。同時,用光遺傳學選擇性的激活變異組動物下托興奮性神經元(模擬藥物無效時候的情況),發(fā)現(xiàn)動物此時對于PHT出現(xiàn)了耐受現(xiàn)象。以上結果提示了海馬下托特異的興奮性神經元對于PHT響應失�？赡芘c難治性顳葉癲癇形成有關,并且海馬下托興奮性神經元可能是一個將來治療難治性顳葉癲癇的潛在靶點。第二部分低頻率電刺激海馬下托抑制難治性顳葉癲癇發(fā)作并改善耐藥在第一部分中,我們發(fā)現(xiàn)海馬下托興奮性神經元可能在難治性癲癇耐藥形成過程中發(fā)揮著重要作用,并可能是其潛在的治療靶點。但由于光遺傳學手段臨床轉化存在困難,仍有必要考察其他針對海馬下托的治療策略對難治性顳葉癲癇的作用。近來,LFS被認為是臨床治療神經系統(tǒng)疾病的潛在新手段,并且還具有可直接調節(jié)刺激靶區(qū)神經元活動的特點。因此,接下來我們試圖考察LFS海馬下托對難治性顳葉癲癇的作用。在這部分研究中,我們分別建立了大鼠耐PHT難治性顳葉癲癇模型和小鼠耐拉莫三嗪(Lamotrigine, LTG)難治性顳葉癲癇模型。并考察了LFS對兩種模型的癲癇發(fā)作和藥物耐受情況的作用。我們發(fā)現(xiàn)LFS海馬下托可以顯著地抑制耐藥組和非耐藥組動物的大發(fā)作幾率,平均大發(fā)作等級和大發(fā)作持續(xù)時間,并且還能延長到達大發(fā)作的潛時。LFS海馬下托10d后,耐藥組動物對于抗癲癇藥的耐受情況也得到了明顯的改善。以上結果表明LFS海馬下托不但能控制難治性顳葉癲癇的發(fā)作還可以有效地逆轉藥物耐受,提示LFS海馬下托可能是潛在的治療難治性顳葉癲癇的有效手段。第三部分高頻率震蕩在難治性顳葉癲癇發(fā)作前的變化和特征LFS治療癲癇存在著“時間窗”效應,即只有在發(fā)作之后立即或者很短的一段時間內給以刺激才能有抗癲癇效果。由于臨床癲癇病人發(fā)作都是猝發(fā)的,無法預測。因此迫切需要尋找可以預測癲癇發(fā)作的方法。目前預測癲癇發(fā)作主要是通過觀察發(fā)作前腦電的特殊變化來實現(xiàn)的。HFOs(頻率在80-700 Hz的腦電震蕩)被認為是具有臨床應用價值的癲癇相關生物腦電標記。但是它們在癲癇發(fā)作前如何變化尚不清楚。因此,我們試圖解析HFOs在難治性顳葉癲癇發(fā)作前的變化規(guī)律。為此,我們建立了匹魯卡品顳葉癲癇模型并進一步結合難治性顳葉癲癇和新皮層癲癇患者,通過自動探測HFOs的方法,分析其在顳葉癲癇發(fā)作前的特征。我們在所有顳葉癲癇動物中總共記錄到16次低電壓起始(Low voltage fast, LVF)和55次高同步化起始(Hypersynchronous, HYP)的癲癇發(fā)作,并回顧性地分析了發(fā)作前HFOs變化的情況。我們發(fā)現(xiàn),ripple(頻率在80-250 Hz的腦電震蕩)而非fast ripple(頻率在250-700 Hz的腦電震蕩)在兩種發(fā)作前1 min出現(xiàn)的頻率都顯著減少。II型ripple(獨立于其他癲癇電活動)而非I型ripple(夾雜在癲癇間期放電或快活動中)更多地參與了ripple減少的過程。在HYP發(fā)作前1 min內,ripple頻率從30s開始減少,而在LVF發(fā)作前1 mmin內,ripple頻率在40s達到峰值。臨床患者研究進一步發(fā)現(xiàn),9位難治性顳葉癲癇患者的12次發(fā)作也呈現(xiàn)和動物模型類似的ripple在發(fā)作前1 mmin減少的現(xiàn)象,而難治性新皮層癲癇患者上則沒有觀察到類似現(xiàn)象。以上結果提示HFOs的ripple具有潛在的預測難治性顳葉癲癇發(fā)作的應用前景,并且ripple在發(fā)作前的變化還可以輔助甄別不同類型的顳葉癲癇發(fā)作。
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【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R742.1

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