發(fā)布時(shí)間：2018-03-05 14:56

  本文選題：Sestrin2　切入點(diǎn)：蛛網(wǎng)膜下腔出血　出處：《重慶醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：背景Sestrin2(Sesn2)是sestrin家族的重要成員,它是一組高度保守的蛋白質(zhì),起初是作為抗氧化體系的重要成員被發(fā)現(xiàn),在機(jī)體受到應(yīng)激包括遺傳物質(zhì)損傷、氧化應(yīng)激和缺氧等均可以誘導(dǎo)其產(chǎn)生。Sesn2已被公認(rèn)為是一種強(qiáng)有力的自由基清道夫。有研究表明sestrin2在神經(jīng)退行性病變(MPTP帕金森模型)中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。亦有實(shí)驗(yàn)表明sestrin2在肝臟通過(guò)加劇Keap1的降解從而起到抗氧化保護(hù)作用,減輕了肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷。但其在蛛網(wǎng)膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage,SAH)后早期腦損傷(Early brain injury,EBI)中的作用尚未見(jiàn)報(bào)道。目的探討Sestrin2在大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷中的作用及機(jī)制。方法(1)通過(guò)將自體動(dòng)脈血注入大鼠視交叉前池,建立大鼠SAH模型。(2)建立Sesn2干擾的大鼠SAH模型,于SAH建模前24小時(shí)腦室注射Sesn2 Si RNA.(3)觀察干擾Sesn2基因?qū)Υ笫骃AH早期腦損傷后腦組織組織形態(tài)學(xué)變化(尼氏染色)的影響。(4)通過(guò)檢測(cè)腦組織勻漿中SOD活性和MDA含量,觀察Sesn2沉默后對(duì)大鼠SAH早期腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激水平的影響。(5)觀察干擾Sesn2基因在大鼠SAH早期腦損傷中對(duì)Keap1/Nrf2通路及下游抗氧化酶HO-1、NQO1(Real-time q PCR和Western blot)的表達(dá)的影響。結(jié)果(1)與SAH組相比,干擾Sesn2后,出血灶腦組織中神經(jīng)元數(shù)量減少、萎縮,尼氏小體消失。(2)同Sham組相比,SAH組中MDA的含量明顯增高,而SOD的活性降低。與SAH組相比,干擾Sesn2后,MDA的含量進(jìn)一步增高,而SOD的活性則降低更加明顯,氧化應(yīng)激水平明顯增強(qiáng)。(3)與Sham組相比,SAH組Sesn2、Nrf2、HO-1、NQO1的表達(dá)顯著增加,Keap1表達(dá)降低。與SAH組相比,干擾Sesn2后,Sesn2、Nrf2及抗氧化酶中HO-1、NQO1的表達(dá)均明顯降低,Keap1的表達(dá)明顯升高;結(jié)論(1)干擾Sesn2可加重SAH后神經(jīng)細(xì)胞組織學(xué)損傷及氧化應(yīng)激水平,提示Sesn2對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有一定的抗氧化保護(hù)作用。(2)蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)之后初期Keap1/Nrf2傳導(dǎo)通路會(huì)被激活,從而也使這一傳導(dǎo)通路下游的各種產(chǎn)物的表達(dá)被激活,于是使此通路下游的表達(dá)產(chǎn)物增加,由此發(fā)揮一定的保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受氧化損傷的作用,Sesn2沉默后加重腦氧化應(yīng)激損傷的機(jī)制可能是通過(guò)降低Keap1的降解從而抑制Keap1/Nrf2通路,減少其下游一系列抗氧化酶、解毒酶的合成,使氧化應(yīng)激損傷加劇。
[Abstract]:Background Sestrin2 (Sesn2) is an important member of the sestrin family. It is a highly conserved group of proteins, initially found as an important member of the antioxidant system. Stress in the body includes genetic material damage. Oxidative stress and hypoxia have been recognized as a powerful scavenger of free radicals induced by oxidative stress and hypoxia. Some studies have shown that sestrin2 plays a neuroprotective role in neurodegenerative lesions (MPTP Parkinson model). Tests have shown that sestrin2 acts as an antioxidant protection in the liver by increasing the degradation of Keap1. The role of Sestrin2 in early brain injury after subarachnoid hemorrhage was not reported. Objective to explore the role of Sestrin2 in early brain injury after subarachnoid hemorrhage in rats. Methods autologous arterial blood was injected into the anterior cistern of optic chiasma in rats. Establish rat SAH model. 2) establish rat SAH model with Sesn2 interference. The effects of interfering Sesn2 gene on the morphological changes of brain tissue (Nissl staining) after early brain injury in rats with SAH were observed 24 hours before SAH modeling. The activity of SOD and the content of MDA in the homogenate of brain tissue were detected. To observe the effect of Sesn2 silencing on the oxidative stress level of nerve cells after early brain injury in rats with SAH. (5) to observe the effect of interfering Sesn2 gene on the expression of Keap1/Nrf2 pathway and its downstream antioxidant enzyme HO-1NQO1Real-time Q PCR and Western blot in early brain injury of rats with SAH. Results 1) compared with SAH group, After interfering with Sesn2, the number of neurons in the brain tissue of hemorrhagic focus decreased, atrophy, and the Nissl corpuscles disappeared.) compared with Sham group, the content of MDA and the activity of SOD in Sham group increased significantly. Compared with SAH group, the content of SOD increased further after interfering with Sesn2. The activity of SOD was significantly decreased, and the level of oxidative stress was significantly increased. (3) compared with Sham group, the expression of Sesn2Nrf2Nrf2HO-1NQO1 in Sham group was significantly increased, and compared with SAH group, the expression of NQO1 in Sesn2Nrf2HO-1 group decreased significantly. After interfering with Sesn2, the expression of HO-1NQO1 in both Sesn2Nrf2 and antioxidase was significantly decreased, conclusion the interference of Sesn2 could aggravate the histological injury and oxidative stress level of nerve cells after SAH, and the expression of HO-1NQO1 in HO-1NQO1.Conclusion interference with Sesn2 can aggravate the histological injury and oxidative stress of nerve cells after SAH. It is suggested that Sesn2 has a certain antioxidant protective effect on nerve cells. (2) the Keap1/Nrf2 conduction pathway is activated in the early stage after subarachnoid hemorrhage (SAH), which also activates the expression of various products downstream of this pathway. Thus, the downstream expression products of this pathway were increased, which may play a role in protecting neurons from oxidative damage. The mechanism of Sesn2 silencing exacerbating brain oxidative stress may be to inhibit the Keap1/Nrf2 pathway by reducing the degradation of Keap1. It reduces the synthesis of a series of antioxidant enzymes and detoxifying enzymes, and exacerbates oxidative stress damage.
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R743.35

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本文編號(hào)：1570717