本文關(guān)鍵詞： 腦白質(zhì)病變 代謝綜合征 血脂異常 高密度脂蛋白膽固醇 載脂蛋白A-I 脂聯(lián)素 單核苷酸多態(tài)性　出處：《第三軍醫(yī)大學》2014年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：研究背景： 腦白質(zhì)病變(WML)，又稱腦白質(zhì)疏松，多見于老年人群。WML是腦白質(zhì)區(qū)彌散性、融合性病變，邊緣模糊，在頭顱磁共振(MRI)的T1加權(quán)像呈低信號，在T2加權(quán)像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列呈高信號。因為在FLAIR中WML可以很好地區(qū)別于腔隙，所以FLAIR序列成為評估WML存在與否和嚴重程度最常用的影像學手段。WML是一種腦小血管病，存在一系列病理學改變，包括髓鞘脫失、血管壁通透性增高、血腦屏障破壞、腦血管自調(diào)節(jié)障礙、白質(zhì)低灌注和膠質(zhì)增生等。WML可分為腦室旁白質(zhì)病變(PVWML)和深部白質(zhì)病變(DWML)，雖然它們常常共存，但是有證據(jù)表明這兩者在病因和臨床意義上不完全相同。人腦中的神經(jīng)元之間存在多重聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)，不僅掌控著運動和感覺系統(tǒng)，也與注意力、記憶、語言、視空間能力和情緒等神經(jīng)行為功能密切相關(guān)，腦白質(zhì)的病變會損害這些聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)，從而影響到這些神經(jīng)行為功能，特別對于處在生命末期的老年人群，這些影響尤為明顯。經(jīng)過30多年的研究，越來越多的證據(jù)表明WML與卒中、認知功能下降、癡呆、抑郁、殘疾和全因死亡率有關(guān)，對老年人群的健康構(gòu)成了巨大的威脅。年齡和高血壓是公認的WML的危險因素，而其他危險因素尚未被充分研究。考慮到WML對老年人群身體健康的嚴重危害及對社會醫(yī)療體系造成的沉重負擔，研究其他危險因素的作用，尤其是可干預(yù)的危險因素，，具有重要意義。另外，環(huán)境危險因素并不能完全解釋WML的發(fā)病情況，對雙胞胎人群的研究和家系研究已經(jīng)證實，WML具有很高的遺傳傾向。研究WML的遺傳學基礎(chǔ)，對于WML和相關(guān)疾病(如卒中和癡呆)的早期診斷和個體化治療有重要價值。 因此，本研究的第一個目標是在中老年人群中探索代謝綜合征和血脂水平與WML的關(guān)系，這一問題在既往研究中沒有得到充分闡述，且充滿爭議；另一個目標是探索脂聯(lián)素基因多態(tài)性和WML的關(guān)系，這在既往研究中從未涉及。 第一部分代謝綜合征與腦白質(zhì)病變關(guān)系的研究 背景： 代謝綜合征(MetS)是一系列可干預(yù)的血管危險因素的集合，包括腹型肥胖、血脂紊亂、高血壓和高血糖等。既往研究報道其與腦靜息性腔梗(SLI)有關(guān)，后者和WML同屬腦小血管病，具有相似的發(fā)病機制，提示代謝綜合征可能也與WML相關(guān)，既往研究對此少有報道。本部分的研究目的是在中老年人群中探索代謝綜合征及其組分與WML患病風險間的關(guān)系。 方法： 前瞻性連續(xù)收集我科50歲或以上入院病人，用頭顱MRI評估WML患病與否和嚴重程度，以改良的Fazekas四分法分級。以經(jīng)過修訂的美國國家膽固醇教育計劃成人治療專題小組III (NCEP-ATPIII)標準診斷MetS，腹圍參考亞洲人群標準。采用二分類logistic回歸分析MetS及其組分與WML的關(guān)系，并對男女性別進行分層分析，最后采用多分類logistic回歸分析MetS與WML各個嚴重程度的關(guān)系。在PVWML和DWML中分別考察。 結(jié)果： 1.從2012年6月至2013年1月，共852名患者納入本次研究。入組患者平均年齡為66.0±9.4歲，52.0%為女性，其中輕度PVWML有311名(36.5%)，中度有77名(9.0%)，重度有71名(8.3%)；輕度DWML有298名(35.0%)，中度有116名(13.6%)，重度有66名(7.7%)。根據(jù)NCEP ATPIII標準，MetS在總?cè)巳褐谢疾÷蕿?8.4%，在女性中為43.8%，在男性中為32.5%。WML的嚴重程度隨年齡增加而增加(Ptrend0.001)，亦隨MetS組分的個數(shù)增加而增加(Ptrend0.001)。 2.調(diào)整了年齡和性別后，logistic回歸表明MetS與PVWML和DWML風險升高均有關(guān)。進一步調(diào)整了吸煙、飲酒、冠心病和卒中史后，這種關(guān)系依然具有統(tǒng)計學意義(對PVWML，OR：3.21，95%CI：2.26-4.55；對DWML，OR：2.93，95%CI：2.09-4.09)。對性別進行分層分析，MetS在男性和女性中都是WML的獨立危險因素。 3. MetS組分個數(shù)越多，PVWML和DWML的患病風險也越高(Ptrend0.001)。較之組分個數(shù)為0者，組分個數(shù)最多(4或5個)的患者，其患PVWML的風險增加6.5倍，患DWML的風險增加3.7倍。 4.將MetS的5個組分同時進入回歸方程，并調(diào)整年齡、性別、吸煙、飲酒、冠心病和卒中史，PVWML的獨立危險因素是血壓升高(OR：2.69，95%CI：1.91-3.78)、血糖升高(OR：1.55，95%CI：1.08-2.23)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低(OR：1.42，95%CI：1.01-2.00)；而DWML的獨立危險因素是血壓升高(OR：2.59，95%CI：1.86-3.60)和HDL-C降低(OR：1.51，95%CI：1.09-2.09)。進一步對性別分層，血壓升高在男性和女性中均為PVWML和DWML的危險因素，而血糖升高在男性中仍是PVWML的危險因素，HDL-C降低在女性中仍是DWML的危險因素。 5.多分類logistic回歸顯示MetS與PVWML和DWML的嚴重程度有關(guān)。調(diào)整年齡、性別、吸煙、飲酒、冠心病和卒中史后，對輕、中、重度PVWML，OR值分別為2.97(95%CI：2.07-4.26)、4.14(95%CI：2.35-7.28)、5.44(95%CI：2.86-10.35)；而對輕、中、重度DWML，OR值分別為2.44(95%CI：1.72-3.47)、5.09(95%CI：3.05-8.48)和6.31(95%CI：3.30-12.06)。可見，OR值隨著WML嚴重程度增加而增加。 結(jié)論： 1. MetS是中老年人群罹患PVWML和DWML的獨立危險因素，MetS患者患PVWML和DWML的風險是無MetS者的3倍左右，且這種效應(yīng)在男性和女性中均存在。另外，年齡和既往卒中史也是PVWML和DWML的獨立危險因素。 2. MetS組分個數(shù)越多，PVWML和DWML的患病風險也越高。較之組分個數(shù)為0者，組分個數(shù)最多(4或5個)的患者，其患PVWML的風險增加6.5倍，患DWML的風險增加3.7倍。 3.在MetS的組分中，血壓升高、血糖升高和HDL-C降低與PVWML患病率上升有關(guān)，而血壓升高和HDL-C降低與DWML患病率上升有關(guān)。 4.多分類logistic回歸顯示，MetS與各個嚴重程度的WML均有關(guān)，但與重度WML的關(guān)系最為密切，MetS患者罹患重度PVWML和DWML的風險較無MetS者分別增加了5.4倍和6.3倍。 第二部分血脂水平與腦白質(zhì)病變關(guān)系的研究 背景： 血脂水平與WML的關(guān)系在既往研究中充滿爭議，且缺乏全面系統(tǒng)的研究。因此本部分的研究目的是在中老年人群中探索血脂水平與WML患病風險間的關(guān)系。 方法： 前瞻性連續(xù)收集我科50歲或以上入院病人，用頭顱MRI評估WML患病與否和嚴重程度，以改良的Fazekas四分法分級。最后采用多因素logistic回歸分析血漿各血脂指標與PVWML和DWML的關(guān)系。各血脂指標包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A-I(ApoA-I)、載脂蛋白B(ApoB)以及ApoB與ApoA-I的比值(ApoB/ApoA-I)。各血脂指標以四分位數(shù)法分為4個濃度等級，以最高濃度等級為參照行回歸分析。 結(jié)果： 1.從2012年6月至2013年6月，共1282名患者(606名男性，676名女性，平均年齡65.9±9.4歲)納入研究。輕度PVWML有469名(36.6%)，中度有110名(8.6%)，重度有99名(7.7%)；輕度DWML有486名(37.9%)，中度有147名(11.5%)，重度有91名(7.1%)。PVWML和DWML的患病率和嚴重程度隨年齡增加而增加(Ptrend0.001)。 2.患PVWML者較未患者年齡更大(70.0±8.9VS61.3±7.5，P 0.001)，男性比例更高(50.9%VS43.2%，P=0.006)，冠心病、卒中史、高血壓和糖尿病的患病率更高(P 0.05)，收縮壓、舒張壓和血漿FBG濃度更高(P 0.05)。兩組間的吸煙、飲酒情況和體重指數(shù)(BMI)無統(tǒng)計學差異(P0.05)。DWML組和無DWML組的比較與PVWML類似，不同的是，兩組間血漿FBG濃度無差異(P=0.386)。 3. TC、HDL-C、LDL-C、ApoA-I和ApoB的血漿濃度在PVWML各級間的分布存在統(tǒng)計學差異(P 0.05)。TC、HDL-C和ApoA-I的血漿濃度在DWML各級間的分布存在統(tǒng)計學差異(P 0.05)。 4.當調(diào)整了年齡、性別、既往卒中史、冠心病史、高血壓和糖尿病后，二分類logistic回歸顯示，HDL-C(Ptrend=0.044)和ApoA-I(Ptrend=0.019)血漿濃度降低可增加PVWML的患病風險，與最高濃度等級比較，最低濃度等級的患病風險均增加約1.5倍。同樣，HDL-C和ApoA-I濃度降低也與DWML有關(guān)，最低濃度等級的患病風險分別增加約1.5倍和1.8倍。未發(fā)現(xiàn)其他血脂指標與WML有關(guān)。 5.調(diào)整年齡、性別、既往卒中史、冠心病史、高血壓和糖尿病后，有序多分類logistic回歸顯示HDL-C(OR：1.39，95%CI：1.01-1.93)和ApoA-I(OR：1.50，95%CI：1.09-2.07)的最低濃度等級與PVWML的嚴重程度有關(guān)，而ApoA-I(OR：1.49，95%CI：1.09-2.05)的最低濃度等級與DWML的嚴重程度有關(guān)。 6.對不同性別進行分層分析，多因素logistic回歸顯示最低濃度等級HDL-C(Ptrend=0.006)和ApoA-I(Ptrend=0.003)增加PVWML患病風險的效應(yīng)只在女性中存在。同樣，只在女性中，HDL-C(Ptrend0.001)和ApoA-I(Ptrend0.001)濃度降低可增加DWML的患病風險。 結(jié)論： 1.調(diào)整可能的混雜因素后，HDL-C和ApoA-I血漿濃度降低是PVWML和DWML的獨立危險因素，未發(fā)現(xiàn)其他血脂指標與WML有關(guān)。 2.有序多分類logistic回歸顯示，HDL-C和ApoA-I的濃度與PVWML的嚴重程度有關(guān)，最低濃度等級者罹患更嚴重PVWML的風險增加約1.4倍和1.5倍；ApoA-I的濃度與DWML的嚴重程度有關(guān)，最低濃度等級者罹患更嚴重DWML的風險增加約1.5倍。 3.對不同性別進行分層分析，發(fā)現(xiàn)最低濃度等級HDL-C和ApoA-I增加PVWML和DWML患病風險的效應(yīng)僅在女性中存在。 第三部分脂聯(lián)素基因多態(tài)性與腦白質(zhì)病變關(guān)系的研究 背景： 脂聯(lián)素有抗動脈粥樣硬化、抗炎性反應(yīng)等生物學效應(yīng)，脂聯(lián)素單核苷酸多態(tài)性(SNP)與代謝綜合征、高血壓、糖尿病、卒中和HDL-C濃度有關(guān)，但尚無研究關(guān)注其與WML的關(guān)系。本研究通過橫斷面研究的方法在中老年人群中探索脂聯(lián)素SNP位點與WML的關(guān)系。 方法： 前瞻性連續(xù)收集我科50歲或以上同意抽血和MRI檢查的入院病人，以頭顱MRI評估WML患病與否和嚴重程度，以改良的Fazekas四分法分級，將PVWML和DWML的分數(shù)相加，0-1分為對照組，2-6分為WML病例組。用連接酶鏈反應(yīng)進行基因分型。最后采用多因素logistic回歸分析脂聯(lián)素各SNP位點與WML的關(guān)系。 結(jié)果： 1.2012年6月至2013年1月，811名連續(xù)研究對象入組，平均年齡66.4±9.1歲，47.6%為男性，病例組419名，對照組392名。與對照相比，病例組平均年齡更大(P 0.05)，冠心病、既往卒中、高血壓和糖尿病的比例較高(P 0.05)，血漿TC、HDL-C和ApoA-I濃度較低(P 0.05)，收縮壓、舒張壓和FBG濃度較高(P 0.05)。 2.所有SNP位點的基因分型成功率均高于97%。各SNP位點病例組和對照組分別進行HWE檢驗，所有研究組均符合HWE，具有群體代表性(P0.05)。 3.脂聯(lián)素基因rs7649121位點的AA、AT、TT基因型頻率在病例組分別為50.6%、41.7%，7.7%，在對照組分別為61.5%、35.2%、3.3%，在兩組間的分布有統(tǒng)計學差異(χ2=13.407，P=0.001)，等位基因A、T的頻率在病例組為71.5%和28.5%，在對照組為79.1%和20.9%，在兩組間的分布有統(tǒng)計學差異(χ2=12.562，P 0.001)。rs1063539、rs2241767、rs1501299、rs16861194、rs12495941、rs182052、rs266729的基因型和等位基因頻率在病例組和對照組間均無差異(P0.05)。 4.調(diào)整了年齡、性別、既往卒中史、冠心病、高血壓、糖尿病和HDL-C后，AT基因型(OR：1.59，95%CI：1.01-2.50)和TT基因型(OR：3.44，95%CI：1.18-10.03)仍是WML的獨立危險因素，在顯性模型中，AT/TT基因型患WML的風險是AA基因型的1.7倍。 結(jié)論： 1.在中國中老年人群中首次發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素基因的rs7649121位點與WML有關(guān)，T等位基因是WML發(fā)生的易感基因。 2.未發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因的rs1063539、rs2241767、rs1501299、rs16861194、rs12495941、rs182052和rs266729位點與WML有關(guān)。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R742

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 ;Identification of a Regulatory Single Nucleotide Polymorphism in the Adiponectin (APM1) Gene Associated with Type 2 Diabetes in Han Nationality[J];Biomedical and Environmental Sciences;2008年06期

2 趙文華,張堅,由悅,滿青青,李紅,王春榮,翟屹,李瑩,金水高,楊曉光;中國18歲及以上人群血脂異常流行特點研究[J];中華預(yù)防醫(yī)學雜志;2005年05期

本文編號：1545523