本文關(guān)鍵詞： 頸動(dòng)脈形態(tài)改變 折曲 Ⅲ型膠原蛋白α1基因 單核苷酸多態(tài)性 腦白質(zhì)病變　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景頸動(dòng)脈位于主動(dòng)脈弓與顱內(nèi)Willis動(dòng)脈環(huán)之間,是實(shí)現(xiàn)顱內(nèi)血液供應(yīng)的“必經(jīng)之路”,故此處出現(xiàn)病理變化將直接或間接的導(dǎo)致多種腦血管病的發(fā)生,如頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄與缺血性卒中的關(guān)系一直是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。頸動(dòng)脈形態(tài)改變(CAMV)是另一種常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn),它是指頸動(dòng)脈因冗長(zhǎng)而有別于其正常路徑,在走形中出現(xiàn)迂曲、打折或成襻等形態(tài)改變。盡管CAMV既往已在多項(xiàng)研究中被證實(shí)可引發(fā)包括缺血性卒中、頸動(dòng)脈夾層、認(rèn)知功能下降在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病,并可顯著增加頸部開(kāi)放手術(shù)與動(dòng)脈介入術(shù)的風(fēng)險(xiǎn),但時(shí)至今日人們對(duì)此種病理變化的發(fā)生機(jī)制與危險(xiǎn)因素仍不完全清楚,并一直存在著“先天性變異”與“后天性獲得”兩種觀點(diǎn)的對(duì)峙,然而絕大多數(shù)學(xué)者均認(rèn)同CAMV系先天易感個(gè)體在后天多種因素的共同作用下導(dǎo)致的血管退行性改變。值得關(guān)注的是,目前國(guó)內(nèi)尚缺乏專(zhuān)門(mén)針對(duì)于漢族人群CAMV發(fā)生特點(diǎn)與危險(xiǎn)因素的大樣本流行病學(xué)調(diào)查,亦無(wú)從基因多態(tài)性角度去解釋分析CAMV發(fā)生發(fā)展的研究報(bào)道。腦白質(zhì)病變亦稱(chēng)作腦白質(zhì)疏松癥(LA),為另一種在中老年人群中常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)。盡管LA可以無(wú)癥狀形式長(zhǎng)期存在于部分個(gè)體,但研究結(jié)果表明其不僅可以增加卒中與再卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),亦可導(dǎo)致如認(rèn)知功能損害、步態(tài)異常、尿失禁及抑郁等多種臨床癥狀的發(fā)生。顱內(nèi)慢性缺血性損傷目前仍被推測(cè)是LA的一項(xiàng)主要發(fā)病機(jī)制,這其中又以腦小血管病變導(dǎo)致的大腦半球低灌注最為引發(fā)關(guān)注和重視。然而,也有不少學(xué)者致力于觀察分析頸部大動(dòng)脈病變與LA發(fā)生的相關(guān)關(guān)系,如顱外段頸動(dòng)脈硬化性狹窄(CAS)在最近多項(xiàng)研究中被認(rèn)為是LA發(fā)生的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。已有文獻(xiàn)報(bào)道CAMV可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變從而引發(fā)顱內(nèi)供血狀態(tài)的改變,因此CAMV與缺血性卒中的關(guān)系也在既往研究中被充分討論,但CAMV是否可借同樣的機(jī)制增加LA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)目前尚不得而知,國(guó)內(nèi)外亦未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道�；谝陨险J(rèn)識(shí),本課題擬對(duì)本地區(qū)漢族人群CAMV的發(fā)生特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)查分析,并應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)研究Ⅲ型膠原蛋白α1(COL3A1)基因多態(tài)性是否與頸內(nèi)動(dòng)脈K型形態(tài)改變的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。此外,我們還將通過(guò)病例-對(duì)照的方法探討分析頸內(nèi)動(dòng)脈形態(tài)改變是否會(huì)增加同側(cè)大腦半球la的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。第一部分頸內(nèi)動(dòng)脈kinking改變發(fā)生特征與危險(xiǎn)因素分析背景:頸動(dòng)脈形態(tài)改變(camv)是指頸動(dòng)脈因冗長(zhǎng)而有別于其正常路徑,在走形中出現(xiàn)迂曲、打折或成襻等形態(tài)改變。既往研究表明camv可引發(fā)包括缺血性卒中在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病,故了解掌握我國(guó)漢族人群camv的發(fā)生特點(diǎn)與危險(xiǎn)因素具有重要的臨床意義。方法:自2013年11月至2014年1月連續(xù)納入我科因診療需要行頭顱cta的入院病人,根據(jù)其cta影像學(xué)表現(xiàn)將存在camv的病例分為t型、k型與c型,納入病例的臨床信息被同時(shí)收集。統(tǒng)計(jì)描述各型camv的發(fā)生特點(diǎn),并將頸內(nèi)動(dòng)脈無(wú)k型camv人群(無(wú)k組)、單側(cè)存在k型camv人群(單側(cè)k組)與雙側(cè)存在k型camv人群(雙側(cè)k組)的主要人口學(xué)特征與血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行比較分析,并將其代入logistic回歸分析中了解其是否可增加頸內(nèi)動(dòng)脈k型camv的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果:1.本部分研究共連續(xù)納入902名病例,平均年齡60.2±13.3歲,女性占53.7%。1804條頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈與椎動(dòng)脈k型camv發(fā)生率分別為9.0%、21.0%與31.6%,且三者各年齡段k型camv發(fā)生率均隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸增高,在70-79歲年齡段達(dá)到峰值,并于此后開(kāi)始回落。2.902名病例中,60歲及以上病例頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈與椎動(dòng)脈k型camv發(fā)生率均顯著高于60歲以下病例(p0.001);女性病例頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈與椎動(dòng)脈k型camv發(fā)生率均顯著高于男性病例(p0.001)。3.902名病例中雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈均存在k型camv者占13.5%,單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈為k型camv者占15.0%,兩者比較無(wú)顯著差異(p0.05)。在135例單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈存在k型camv的病例中,單純左側(cè)發(fā)生者高于單純右側(cè)發(fā)生者,兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01)。4.將257名頸內(nèi)動(dòng)脈有k型camv病例與645名無(wú)k型camv病例的重要人口學(xué)特征與主要血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素比較后發(fā)現(xiàn)前者在平均年齡、女性比例、體重指數(shù)、高血壓病及糖尿病比例上均顯著高于后者(p0.01),但后者在長(zhǎng)期飲酒比例上顯著高于前者(p0.05)。二分類(lèi)logistic回歸分析則提示高齡(or=1.05,95%ci:1.03-1.06)、女性性別(or=1.40,95%ci:1.27-1.58)、體重指數(shù)(or=1.08,95%ci:1.03-1.13)與高血壓病(or=1.43,95%ci:1.02-2.00)可顯著增加頸內(nèi)動(dòng)脈k型camv的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。5.將122名雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈存在k型camv病例與135名單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈存在k型camv病例的重要人口學(xué)特征與血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素比較后發(fā)現(xiàn)前者僅在女性比例上均顯著高于后者(p0.01),而兩組病例在平均年齡、體重指數(shù)、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、長(zhǎng)期吸煙與長(zhǎng)期飲酒比例上無(wú)顯著差異(p0.05)。此外,相對(duì)于單側(cè)k型camv,二分類(lèi)logistic回歸分析提示僅有女性性別可顯著增加雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈k型camv的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(or=1.34,95%ci:1.18-1.65)。結(jié)論:1.頸內(nèi)動(dòng)脈k型camv發(fā)生率隨著年齡的增大而逐漸增高,于70-79年齡段達(dá)到峰值后開(kāi)始回落,并呈現(xiàn)出高齡組大于低齡組、女性組大于男性組、左側(cè)組大于右側(cè)組的特點(diǎn),但其單側(cè)發(fā)生率與雙側(cè)發(fā)生率相當(dāng)。2.頸內(nèi)動(dòng)脈有k組病例在平均年齡、女性比例、體重指數(shù)、高血壓病及糖尿病比例上均顯著高于頸內(nèi)動(dòng)脈無(wú)k組病例,但后者在長(zhǎng)期飲酒比例上顯著高于前者�；貧w分析則提示高齡、女性性別、體重指數(shù)與高血壓病可顯著增加頸內(nèi)動(dòng)脈k型camv的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。3.如以單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈有k組為對(duì)照,雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈有k組僅在女性性別比例上均顯著高于前者,且回歸分析提示女性性別是雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈發(fā)生k型camv的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。第二部分col3a1基因多態(tài)性與頸內(nèi)動(dòng)脈kinking改變的相關(guān)性研究背景:Ⅲ型膠原蛋白由col3a1基因編碼,其數(shù)量與性狀的穩(wěn)定存在是維持動(dòng)脈壁彈性與抗擴(kuò)張性的生物學(xué)基礎(chǔ)。既往研究證實(shí)col3a1基因突變與多態(tài)性可引發(fā)包括動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈夾層在內(nèi)的多種以動(dòng)脈形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯难芗膊?故col3a1基因多態(tài)性是否與camv存在相關(guān)性值得探討。方法:回顧分析2012年6月到2013年1月于我科因診療需要行頭頸部cta并同意留取靜脈血標(biāo)本的住院病人信息,根據(jù)其cta影像學(xué)表現(xiàn)將其分為頸內(nèi)動(dòng)脈有k型camv(有k組)與無(wú)k型camv(無(wú)k組)兩組人群。應(yīng)用連接酶檢測(cè)反應(yīng)對(duì)所收集的血液標(biāo)本進(jìn)行col3a1基因目標(biāo)位點(diǎn)分型,對(duì)比有k組與無(wú)k組人群之間的基因型與等位基因有無(wú)差異,最后采用logistic回歸分析col3a1各目標(biāo)位點(diǎn)snp與頸內(nèi)動(dòng)脈k型camv的關(guān)系。結(jié)果:1.本部分研究共納入597名病例,平均年齡67.8±9.4歲,女性病例占46.7%,有k組242名,無(wú)k組355名。兩組比較有k組平均年齡、女性比例、體重指數(shù)及高血壓病比例(p0.05)上均顯著高于無(wú)k組。2.597例血液樣本中各snp位點(diǎn)的基因分型成功率為98.8%。。有k組和無(wú)k組各snp位點(diǎn)分別進(jìn)行hwe檢驗(yàn),所有研究組均符合hwe,具有群體代表性(p0.05)。3.col3a1基因rs2138533位點(diǎn)的cc、ct、tt基因型頻率在無(wú)k組分別為61.1%、35.2%、3.7%,在有k組則分別為50.4%、41.7%、7.9%,兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.238,p=0.010),等位基因c、t的頻率在無(wú)k組為78.7%和21.3%,在有k組為71.3%和28.7%,兩組間的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=12.562,p=0.003)。而位點(diǎn)rs12693525、rs1800255、rs11887092、rs10497695、rs13028444、rs2203601的基因型和等位基因頻率在無(wú)k組與有k組間均無(wú)顯著差異(p0.05)。4.logistic回歸分析顯示,在調(diào)整了人口學(xué)特征與血管危險(xiǎn)因素后ct基因型(or:1.47,95%ci:1.01-2.12)和tt基因型(or:3.05,95%ci:1.37-6.82)仍是k型camv的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外,在顯性模型中ct/tt基因型患k型camv的風(fēng)險(xiǎn)是cc基因型的1.61倍。結(jié)論:1.在漢族人群中col3a1基因rs2138533的單核苷酸多態(tài)性與頸內(nèi)動(dòng)脈k型camv的發(fā)生存在關(guān)聯(lián),t等位基因可增加頸內(nèi)動(dòng)脈k型camv的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2.col3a1基因rs12693525、rs1800255、rs11887092、rs10497695、rs13028444、rs2203601位點(diǎn)與頸內(nèi)動(dòng)脈k型camv的發(fā)生無(wú)關(guān)。第三部分頸內(nèi)動(dòng)脈kinking形態(tài)改變與腦白質(zhì)病變相關(guān)性的研究背景:腦白質(zhì)病變亦稱(chēng)作腦白質(zhì)疏松癥(la),其主要發(fā)病機(jī)制被推測(cè)為顱內(nèi)小血管病變導(dǎo)致的大腦半球低灌注,但亦有文獻(xiàn)支持顱外段頸動(dòng)脈病變與la的發(fā)生存在著關(guān)聯(lián)。業(yè)已證實(shí)頸內(nèi)動(dòng)脈k型camv可通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)改變而導(dǎo)致顱內(nèi)血供異常,故其是否可增加同側(cè)大腦半球la患病風(fēng)險(xiǎn)值得研究探討。方法:自2013年11月至2014年1月連續(xù)納入我科50歲或以上因診療需要行頭顱cta與mri的入院病人,根據(jù)其cta影像學(xué)表現(xiàn)將頸內(nèi)動(dòng)脈camv分為t型、k型與c型,同時(shí)按照年齡相關(guān)性腦白質(zhì)病變mri評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判l(wèi)a患病與否和病變程度。對(duì)比分析存在la的人群(la組)與無(wú)la人群(無(wú)la組)的人口學(xué)特征、血管危險(xiǎn)因素及各型camv的發(fā)生率,并將其代入logistic回歸分析中了解其是否可增加la的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果:1.702名研究對(duì)象平均年齡為65.5±9.5歲,女性占56.4%。1804例大腦半球la總體發(fā)生率為49.9%,輕度、中度、重度la發(fā)生率分別為34.1%、11.4%與4.4%。1404條頸內(nèi)動(dòng)脈t型、k型與c型camv發(fā)生率則分別為43.9%、25.3%與1.1%。2.無(wú)論是左側(cè)還是右側(cè),la組人群在平均年齡、高血壓病、糖尿病、冠心病及頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄發(fā)生率上均顯著高于無(wú)la組人群(p0.05),而兩組人群在女性性別、體重指數(shù)、高脂血癥、長(zhǎng)期吸煙及飲酒等因素的比較上無(wú)顯著差異(p0.05)。此外,la組人群k型camv發(fā)生率(p0.001)顯著高于同側(cè)無(wú)la的人群,但兩者在t型與c型camv的發(fā)生率上則無(wú)顯著差異(p0.05)。3.二分類(lèi)logistic回歸分析顯示在調(diào)整了人口學(xué)特征與血管危險(xiǎn)因素后年齡增大、高血壓病、同側(cè)k型camv(p0.001)三項(xiàng)因素可顯著增加本次研究人群la的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。4.左側(cè)大腦半球無(wú)la、輕度la、中度la與重度la人群同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈k型發(fā)生率呈逐漸升高趨勢(shì),分別為18.9%、30.8%、42.2%與48.4%,而右側(cè)大腦半球無(wú)la、輕度la、中度la與重度la人群同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈k型發(fā)生率亦呈逐漸升高趨勢(shì),分別為14.6%、29.4%、39.0%與43.3%,且無(wú)論是左側(cè)還是右側(cè)大腦半球其不同程度la組間的k型camv發(fā)生率差異均有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.001)。5.多分類(lèi)logistic回歸分析結(jié)果提示在調(diào)整了年齡,性別,高血壓病,糖尿病,冠心病與同側(cè)頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄等因素后左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈k型camv的存在對(duì)同側(cè)大腦半球輕度、中度與重度la發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)度分別為1.93(95%ci:1.29 2.90)、3.68(95%ci:2.05 6.63)與5.34(95%ci:2.28 12.52);而右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈k型camv的存在對(duì)同側(cè)大腦半球輕度、中度與重度LA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)度分別為2.22(95%CI:1.45 3.40)、3.39(95%CI:1.83 6.28)與5.52(95%CI:2.22 13.73)。結(jié)論:1.LA組人群頸內(nèi)動(dòng)脈的K型CAMV發(fā)生率顯著高于無(wú)LA組人群,但此種差異在在T型與C型CAMV的發(fā)生率上并未出現(xiàn)。2.二分類(lèi)Logistic回歸分析顯示在調(diào)整了人口學(xué)特征與血管危險(xiǎn)因素后高齡、高血壓病、同側(cè)K型CAMV三項(xiàng)因素可顯著增加本次研究人群LA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同側(cè)K型CAMV的存在可將LA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高2-3倍。3.無(wú)論左側(cè)還是右側(cè),頸內(nèi)動(dòng)脈K型CAMV在輕度、中度與重度LA組人群中的發(fā)生率逐漸增高,且此種差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多分類(lèi)回歸分析顯示K型CAMV的存在對(duì)其同側(cè)大腦半球輕度、中度與重度LA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。
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【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R743

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1515395