本文關(guān)鍵詞： 腓骨肌萎縮癥 臨床特點(diǎn) 電生理 致病基因 基因型表型　出處：《復(fù)旦大學(xué)》2014年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：目的：描述中國(guó)華東地區(qū)腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth disease, CMT)患者的臨床、電生理及致病基因突變特點(diǎn)。探討臨床指標(biāo)間的關(guān)系和基因型表型關(guān)聯(lián),并與國(guó)內(nèi)外相似研究比較,總結(jié)異同。方法：納入2007-2013年間上海華山醫(yī)院及福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診并接受基因診斷的CMT患者,共計(jì)148個(gè)家系,入組家系的先證者由神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)病醫(yī)生進(jìn)行臨床及電生理評(píng)估。采用FDS評(píng)分及CMTNS評(píng)分評(píng)價(jià)患者疾病相關(guān)功能障礙。SPSS18.0軟件用于統(tǒng)計(jì)分析。抽取枸櫞酸鈉抗凝外周靜脈血各3 mL,標(biāo)準(zhǔn)法提取基因組DNA。 MLPA方法檢測(cè)PMP22基因擴(kuò)增與缺失突變,Sanger測(cè)序法檢測(cè)GJB1, MPZ, MFN2, GDAP-1基因編碼區(qū)及其側(cè)翼部位的突變。分析基因型與臨床表型的關(guān)系。結(jié)果：1 臨床特點(diǎn)。入組病例中,男女比例1.4：1,平均就診年齡24歲。其中CMTl型患者比例最高,其次是CMT2型及HNPP,各型比例依次為54.1%,28.8%,17.1%。入組病例中,有陽(yáng)性家族史占45.0%,主要是常染色體顯性遺傳。58.5%患者20歲以前起病,病情緩慢進(jìn)展,致殘率低。CMT常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括四肢遠(yuǎn)端肌無(wú)力及萎縮,腱反射減退或消失,足部畸形,麻木或感覺(jué)減退。不常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有：近端嚴(yán)重受累,上肢先起病,顱神經(jīng)受累,病理征,腱反射亢進(jìn)等。CMTl型患者中,CMTNS評(píng)分與病程呈正相關(guān),與CMAP呈負(fù)相關(guān)。與發(fā)病年齡及MNCV無(wú)顯著相關(guān)性。CMT2型患者中未見(jiàn)上述指標(biāo)間的顯著相關(guān)性。67%的CMT患者肌酶輕度升高,符合神經(jīng)源性損害特點(diǎn)。2 致病基因突變特點(diǎn)。PMP22基因擴(kuò)增突變是最常見(jiàn)的突變類(lèi)型(13.5%),其次是PMP22基因缺失(11.5%). GJB1基因突變、MPZ基因突變和MFN2基因突變各占8.8%、2.0%和0.7%,且MPZ基因突變多發(fā)生在3號(hào)外顯子。相關(guān)基因測(cè)序中共發(fā)現(xiàn)了4種新突變類(lèi)型,均為GJB1基因突變。在GDAP-1基因未找到突變。3 基因型表型關(guān)系。CMT1A型患者陽(yáng)性家族史比例高(70%),常表現(xiàn)為經(jīng)典的CMT癥狀。正中神經(jīng)MNCV普遍低于30m/s,一半以上低于20m/s。HNPP患者癥狀常反復(fù)發(fā)作,亦有既往正常者,受壓后肢體麻木是最常見(jiàn)的主訴,肌電圖診斷與基因診斷吻合度高。CMTIX型患者癥狀男性較女性嚴(yán)重,正中神經(jīng)MCV輕度下降甚至正常,多在25-45m/s。 CMT1B,分為早發(fā)-重癥和晚發(fā)-輕癥兩種表型。即使在同一位點(diǎn)突變,不同家系成員間的臨床表現(xiàn)可以有很大差異。討論：本研究患者隊(duì)列為國(guó)內(nèi)目前最大的CMT患者隊(duì)列之一。入組患者中各臨床亞型的分布與國(guó)外研究相似。患者的疾病相關(guān)功能障礙中國(guó)及其他亞洲人群的PMP22基因擴(kuò)增突變頻率比歐美人群偏低。在對(duì)CMT患者行基因篩查前應(yīng)先行肌電圖檢查。
[Abstract]:Objective: to describe the clinical, electrophysiological and pathogenetic gene mutations of Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) patients in eastern China. Methods: a total of 148 families of CMT patients who received genetic diagnosis in Shanghai Huashan Hospital and the first affiliated Hospital of Fujian Medical University from 2007 to 2013 were included in this study. The proband was evaluated clinically and electrophysiologically by the neurologist. The FDS score and CMTNS score were used to evaluate the disease related dysfunction. SPSS 18.0 software was used for statistical analysis. Sodium citrate anticoagulant peripheral static was extracted. The genomic DNA was extracted by standard method. MLPA was used to detect PMP22 gene amplification and deletion mutation. Sanger sequencing was used to detect mutations in the coding region and flanking region of GJB1, MPZ, MFN2, GDAP-1 gene. The relationship between genotype and clinical phenotype was analyzed. Clinical features. The ratio of male to female was 1.4: 1, and the average age was 24 years old. The proportion of CMTl type was the highest, followed by CMT2 type and HNPP type. The proportion of each type was 54.1% and 28.8% (17.1%). Among the cases, the positive family history was 45.0%, which was mainly autosomal dominant heredity .58.5% of the patients had been ill before 20 years old. The common clinical manifestations of CMT include weakness and atrophy of the distal muscles of the extremities, loss or disappearance of tendon reflex, deformity of the foot, numbness or hypothermia. The score of CMTNS was positively correlated with the course of disease in patients with cranial nerve involvement, pathological sign and tendon hyperreflexia. There was no significant correlation with the age of onset and MNCV. There was no significant correlation between the above indexes. 67% of the patients with CMT had a slight increase in muscle enzyme. PMP22 gene amplification mutation is the most common mutation type, followed by PMP22 gene deletion 11.5T. GJB1 gene mutation MPZ gene mutation and MFN2 gene mutation accounted for 8. 8% and 0. 7% respectively, and MPZ gene mutation accounted for 8. 8% and 0. 7% respectively. Most of the mutations occurred in exon 3. Four new mutation types were found by gene sequencing. All of them were mutations of GJB1 gene. There was no phenotypic relationship between GDAP-1 gene and genotype 3.The proportion of positive family history of GDAP-1 gene was 70%, which often showed classic CMT symptoms. The median nerve MNCV was generally lower than 30 m / s, and more than half of the patients under 20 m / s 路HNPP had recurrent symptoms. There were also normal people. Limb numbness after compression was the most common complaint. Electromyography (EMG) diagnosis and gene diagnosis were highly consistent. The symptoms of CMTIX type were more serious in males than in females, and MCV of median nerve decreased slightly or even normally. Most of them are 25-45m / s 路CMT1B, which are divided into two phenotypes: early onset severe disease and late onset mild disease. Even at the same locus mutation, The clinical manifestations of different family members may vary greatly. Discussion: the cohort of patients in this study is one of the largest cohorts of CMT patients in China. The frequency of PMP22 gene mutation in Chinese and other Asian populations with disease related dysfunction was lower than that in Europe and America. Electromyography should be performed before gene screening in patients with CMT.
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R746

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本文編號(hào)：1501770