發(fā)布時(shí)間：2018-02-03 23:26

  本文關(guān)鍵詞： 吉蘭-巴雷綜合征 急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病 急性運(yùn)動(dòng)軸索性神經(jīng)病 循環(huán)記憶性濾泡輔助性T細(xì)胞 細(xì)胞亞群 誘導(dǎo)性協(xié)同刺激分子 程序性死亡分子1 免疫球蛋白　出處：《吉林大學(xué)》2016年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:吉蘭-巴雷綜合征(Guillain Barre′syndrome,GBS)是一種世界性分布的免疫介導(dǎo)的急性炎癥性周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)疾病。盡管其發(fā)病率比較低(0.001-0.002%)且多數(shù)病程具有自限性,仍有少數(shù)嚴(yán)重病例可見(jiàn)軸突變性碎裂并呈現(xiàn)較高的致殘率(15%)和死亡率(5%)。國(guó)內(nèi)外的研究報(bào)道均指出,依據(jù)受損神經(jīng)纖維的類(lèi)型可將GBS進(jìn)行亞型分類(lèi),包括:急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathies,AIDP)、急性運(yùn)動(dòng)軸索性神經(jīng)病(acute motor axonal neuropathy,AMAN)、急性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)軸索性神經(jīng)病(acute motor-sensory axonal neuropathy,AMSAN)、Miller Fisher綜合征(Miller Fisher syndrome,MFS)、急性泛自主神經(jīng)病(acute panautonomic neuropathy)和急性感覺(jué)神經(jīng)病(acute sensory neuropathy,ASN)等。其中歐洲和北美大約90%的病例為AIDP,亞洲及中南美AMAN和AMSAN兩型多見(jiàn)。不同亞型之間免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制存在差異。AMAN、AMSAN和MFS發(fā)病與神經(jīng)節(jié)苷脂自身抗體產(chǎn)生有關(guān),其中大約95%的MFS患者中抗GQ1b自身抗體陽(yáng)性,而AIDP則主要表現(xiàn)為CD4+輔助性T細(xì)胞誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞及補(bǔ)體活化進(jìn)而引起周?chē)窠?jīng)脫髓鞘反應(yīng)。大量研究表明不同亞型GBS的發(fā)病機(jī)制、臨床病程、嚴(yán)重程度和結(jié)局具有高度各異性。其中,2014年張洪亮研究團(tuán)隊(duì)在對(duì)中國(guó)北方地區(qū)GBS亞型臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析后指出與神經(jīng)節(jié)苷脂自身抗體相關(guān)的GBS亞型具有更嚴(yán)重的臨床癥狀和更差的預(yù)后。2015年張剛等人對(duì)中國(guó)西南地區(qū)170例GBS患者疾病嚴(yán)重程度做了回顧性研究并得出結(jié)論AMAN亞型預(yù)后較AIDP更差。上述研究結(jié)果提示我們體液免疫異常表現(xiàn)在某些GBS亞型的發(fā)病過(guò)程中,可能是多數(shù)重癥GBS的重要免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制。濾泡輔助性T細(xì)胞(Follicular helper T cells,Tfh),是定位于淋巴濾泡中的一類(lèi)CD4和CXCR5雙陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞亞群,這群細(xì)胞在健康人外周血中占CD4陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞百分比為(11.9±0.38)%,目前已知的Tfh細(xì)胞記憶性標(biāo)記物包括CD45RA-/CD45RO+。Tfh細(xì)胞的主要功能為輔助B淋巴細(xì)胞參與體液免疫。依據(jù)表面分子標(biāo)記物CXCR3和CCR6的不同表達(dá)可以將Tfh分成Tfh1(CXCR3+CCR6-)、Tfh2(CXCR3-CCR6-)和Tfh17(CXCR3-CCR6+)三種不同的細(xì)胞亞群,據(jù)報(bào)道這些細(xì)胞亞群在B細(xì)胞的分化、成熟以及免疫球蛋白類(lèi)別轉(zhuǎn)換過(guò)程中起著各自不同的信息傳遞作用。國(guó)內(nèi)外大量的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)Tfh細(xì)胞數(shù)量變化、分子表達(dá)異常及其亞群細(xì)胞分布失衡與許多自身免疫病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有關(guān)。目前,Tfh細(xì)胞在GBS發(fā)病機(jī)制中的研究未見(jiàn)報(bào)道。目的:研究外周血記憶性濾泡輔助性T細(xì)胞(CD4+CXCR5+CD45RA-)及其亞群Tfh1(CXCR3+CCR6-)、Tfh2(CXCR3-CCR6-)和Tfh17(CXCR3-CCR6+)在GBS兩個(gè)發(fā)病率高的亞型AIDP和AMAN疾病進(jìn)程中的數(shù)量變化、表面分子ICOS/PD-1表達(dá)水平、細(xì)胞亞群的分布比率。探討上述細(xì)胞的變化在GBS發(fā)病早期對(duì)機(jī)體體液免疫狀態(tài)的影響和調(diào)控途徑,為未來(lái)發(fā)展個(gè)性化臨床治療提供理論依據(jù)。方法:本研究收入急性期吉蘭-巴雷綜合征患者36例,其中應(yīng)用免疫球蛋白治療后的重癥患者7例,以及年齡、性別相匹配的體檢人群18例作為對(duì)照組。根據(jù)2012年修訂的國(guó)際通用臨床神經(jīng)電生理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)將36名急性期GBS患者進(jìn)行AIDP/AMAN亞型分組,同時(shí)參照休斯功能分級(jí)量表(HFGS)和醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)(MRC)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)全部患者的疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。應(yīng)用淋巴細(xì)胞提取技術(shù)和流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)急性期(acute phase)GBS患者及應(yīng)用免疫球蛋白治療后平臺(tái)期(plateau phases)患者、對(duì)照組(Control subjects,CS)外周血中Tfh細(xì)胞表面標(biāo)記物CD4/CXCR5/CD45RA/CCR6/CXCR3/ICOS/PD-1以及B細(xì)胞表面標(biāo)記物CD19/CD27/CD38/CD20的表達(dá)水平。流式分選獲得健康人和AMAN患者外周血B細(xì)胞、記憶性Tfh2細(xì)胞和Tfh17細(xì)胞,并通過(guò)體外共培養(yǎng)系統(tǒng)驗(yàn)證患者記憶性Tfh亞群細(xì)胞輔助B細(xì)胞分化及抗體分泌的功能變化。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)用于檢測(cè)外周血、腦脊液和細(xì)胞共培養(yǎng)上清液中細(xì)胞因子IL-21的表達(dá)水平,流式微球陣列(CBA)用于檢測(cè)細(xì)胞因子IL-17A,IFN-γ,TNF,IL-10,IL-6,IL-4和IL-2的表達(dá)水平以及免疫球蛋白Ig G/Ig A/Ig M的含量,散射比濁法檢測(cè)腦脊液免疫球蛋白和總蛋白的含量。結(jié)果:1.GBS分組包括:24名AMAN和12名AIDP,其中HFGS評(píng)分≥4的7名重癥GBS全部來(lái)源于AMAN組。2.AMAN組患者外周血中CD4+CXCR5+CD45RA-Tfh細(xì)胞頻數(shù)以及Tfh1(CXCR3+CCR6-),Tfh2(CXCR3-CCR6-)和Tfh17(CXCR3-CCR6+)亞群細(xì)胞頻數(shù)均比正常對(duì)照組顯著升高。而總Tfh及其亞群細(xì)胞頻數(shù)在AIDP組和正常對(duì)照組之間差異無(wú)顯著性。3.AMAN組患者外周血中記憶性Tfh2和Tfh17亞群細(xì)胞比率較正常對(duì)照組和AIDP組均有不同程度的升高,且(Tfh2+Tfh17)/Tfh1比率變化與疾病嚴(yán)重程度和外周血漿細(xì)胞數(shù)量正相關(guān)。4.AMAN患者外周血記憶性Tfh2和Tfh17亞群細(xì)胞表面誘導(dǎo)性協(xié)同刺激分子(ICOS)的表達(dá)水平較正常對(duì)照組和AIDP組升高,相反地,其表面免疫抑制性受體程序性死亡分子1(PD1)的表達(dá)水平較正常對(duì)照組下降。5.在體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中,經(jīng)過(guò)6天的共培養(yǎng),實(shí)驗(yàn)組的活性B細(xì)胞(CD3-CD4-)及漿細(xì)胞(CD38+CD20-)比例較對(duì)照組升高,且培養(yǎng)上清中免疫球蛋白Ig M和Ig G濃度同比升高。6.給予大劑量免疫球蛋白沖擊治療,每公斤體重每天用量0.4g連續(xù)5天,且病程進(jìn)入平臺(tái)期(發(fā)病兩周以上)后重癥GBS患者外周血中CD4+CXCR5+CD45RA-Tfh細(xì)胞總數(shù)降低,其中以Tfh17數(shù)量下降最為顯著,其次是Tfh1,而Tfh2頻數(shù)變化不明顯。同時(shí),亞群分布比率(Tfh2+Tfh17)/Tfh1下降,伴有血清細(xì)胞因子IL-21濃度降低。7.免疫球蛋白治療后重癥GBS患者外周血ICOS+Tfh1細(xì)胞比例下降;ICOS+Tfh2細(xì)胞和PD1+Tfh2細(xì)胞比例均下降。8.免疫球蛋白治療前后重癥GBS患者外周血漿細(xì)胞(CD3-CD4-CD38+CD20-)比例變化不明顯。結(jié)論:1.本實(shí)驗(yàn)闡釋了循環(huán)記憶性濾泡輔助性T細(xì)胞不同細(xì)胞亞群數(shù)量變化、細(xì)胞表面分子異常表達(dá)及其亞群細(xì)胞分布失衡在GBS病程中的臨床意義,提示AMAN患者體內(nèi)過(guò)度活化的體液免疫應(yīng)答可能與循環(huán)記憶性Tfh亞群細(xì)胞數(shù)量變化和功能異常有關(guān)。2.體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了AMAN患者外周血記憶性Tfh2和Tfh17亞群細(xì)胞與正常對(duì)照組相比具有更強(qiáng)的協(xié)同誘導(dǎo)B細(xì)胞分化和抗體分泌的能力。3.重癥GBS患者應(yīng)用免疫球蛋白(IVIg)治療后外周血中漿細(xì)胞比例未見(jiàn)明顯下降可能與記憶性Tfh2和Tfh17亞群細(xì)胞異�；罨癄顟B(tài)未被顯著抑制有關(guān)。尋找有效抑制記憶性Tfh2和Tfh17亞群細(xì)胞的方法,進(jìn)而有效調(diào)控病理狀態(tài)下過(guò)度活化的Tfh-B細(xì)胞軸,或可成為未來(lái)重癥AMAN的新型治療手段。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R745.43

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本文編號(hào)：1488644