本文關(guān)鍵詞： 阿托伐他汀 內(nèi)皮祖細(xì)胞 顱內(nèi)動(dòng)脈瘤 血管新生 炎癥反應(yīng) 復(fù)發(fā)　出處：《天津醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景和目的:顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(Cerebral aneurysm,CAs)是危害人類健康的常見、多發(fā)病,是造成自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的首要病因,致死率、致殘率極高。目前關(guān)于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(CAs)發(fā)生與發(fā)展的機(jī)制尚不十分明確。以往研究闡明了阿托伐他汀可以通過抑制炎癥反應(yīng)而延緩CAs的發(fā)展。本課題組前期研究顯示:CAs患者的EPCs數(shù)量降低和功能減退;上調(diào)EPCs可降低CAs的發(fā)生率并延緩其發(fā)展。阿托伐他汀已被證實(shí)可以提高EPCs的數(shù)量和功能。因此,我們推測(cè)EPCs及其介導(dǎo)的血管新生是阿托伐他汀延緩CAs發(fā)展的新機(jī)制和重要作用靶點(diǎn)。我們通過本研究擬達(dá)到以下目的(1)進(jìn)一步明確EPCs缺陷在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)展過程中的作用,完善顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成與發(fā)展的病理生理機(jī)制。以EPCs為作用靶點(diǎn),有望豐富顱內(nèi)動(dòng)脈瘤預(yù)防與治療的臨床新理念。(2)闡明阿托伐他汀調(diào)控EPCs延緩CAs發(fā)展的具體機(jī)制,并提出具體的調(diào)控方法。以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為指導(dǎo),在內(nèi)源性EPC動(dòng)員治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤方面力爭(zhēng)取得突破,探索建立新的臨床治療方式。(3)獲得阿托伐他汀治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤新靶點(diǎn)的前期臨床研究證據(jù),為CAs的預(yù)防與治療提供新思路。方法:本研究分基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)兩部分進(jìn)行。第一部分:阿托伐他汀通過動(dòng)員大鼠循環(huán)血EPCs延緩CAs進(jìn)展的機(jī)制初探。在此部分中,我們通過結(jié)扎左側(cè)頸總動(dòng)脈和雙側(cè)腎動(dòng)脈后支建立了穩(wěn)定的Hashimoto大鼠顱內(nèi)動(dòng)脈瘤模型。依據(jù)研究目的,將所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為四組,即正常對(duì)照組(n=24)、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤模型組(CA組,n=24)、小劑量阿托伐他汀干預(yù)組(ATR組,3mg/kg/d)和大劑量阿托伐他汀干預(yù)組(10mg/kg/d))。采用鼠尾袖套法測(cè)定大鼠在未麻醉狀態(tài)下的血壓值。并借助流式細(xì)胞儀測(cè)定各組大鼠1個(gè)月末和3個(gè)月末時(shí)循環(huán)血EPCs水平。通過剝離大鼠右側(cè)大腦前動(dòng)脈/嗅動(dòng)脈(right anterior cerebral artery/olfactory artery,ACA/OA)分叉部血管,行VG染色和電鏡學(xué)觀察,對(duì)大鼠Willis環(huán)動(dòng)脈瘤組織進(jìn)行病理學(xué)評(píng)估。通過ELISA法、定量RT-PCR法檢測(cè)大鼠CAs循環(huán)血及血管壁中血管修復(fù)/炎癥相關(guān)因子水平及基因m RNA的表達(dá)。通過western blot檢測(cè)不同劑量阿托伐他汀干預(yù)后大鼠CAs壁血管修復(fù)/炎癥/凋亡相關(guān)蛋白的差異表達(dá)。最后通過血細(xì)胞分析儀及全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定各實(shí)驗(yàn)組大鼠血常規(guī)和生化指標(biāo)的差異,以評(píng)價(jià)阿托伐他汀用于治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的安全性。第二部分:顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者介入栓塞治療后口服阿托伐他汀對(duì)循環(huán)血EPCs的影響及降低動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)的潛在臨床意義。在此部分中,我們從兩家神經(jīng)外科中心共納入了19未例破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者,均需行介入栓塞治療,并隨機(jī)分為兩組,即口服阿托伐他汀組11例,非口服阿托伐他汀組8例;同時(shí),納入18名健康志愿者作為對(duì)照組。分別于動(dòng)脈瘤患者入院時(shí)、術(shù)后第1、4、14、21和30天采集血樣。利用流式細(xì)胞儀分析技術(shù)測(cè)定循環(huán)血EPCs的數(shù)目;利用ELISA法測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子α(SDF-1α)水平;利用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定各組患者的血脂及肝腎功能等指標(biāo)。結(jié)果:(1)在第一部分研究中,我們成功構(gòu)建了穩(wěn)定的Hashimoto大鼠顱內(nèi)動(dòng)脈瘤模型。通過數(shù)據(jù)分析,我們發(fā)現(xiàn):與正常組相比,動(dòng)脈瘤造模術(shù)后1個(gè)月,CA組和ATR治療組大鼠血壓值顯著升高。動(dòng)脈瘤造模術(shù)后3個(gè)月,CA組和ATR治療組大鼠血壓值又恢復(fù)到正常水平。第3個(gè)月時(shí),ATR治療組大鼠EPCs水平明顯高于CAs組,提示阿托伐他汀可大幅度動(dòng)員CAs大鼠循環(huán)血EPCs。正常組大鼠右側(cè)大腦前動(dòng)脈/嗅動(dòng)脈(ACA/OA)血管分叉部未見明顯的血管壁退行性改變,而動(dòng)脈瘤模型組(CAs Group)大鼠在造模術(shù)3個(gè)月后可見大鼠右側(cè)ACA/OA分叉部血管壁存在明顯退行性改變,符合顱內(nèi)動(dòng)脈瘤進(jìn)展的病理學(xué)改變。與CAs組相比,ATR組的IEL評(píng)分較低,有較厚的中層,形成較小動(dòng)脈瘤。TEM研究結(jié)果顯示:正常對(duì)照組血管的內(nèi)皮細(xì)胞完整,內(nèi)彈力無斷裂,平滑肌細(xì)胞無凋亡,血管外膜解構(gòu)完整。動(dòng)脈瘤模型制備3個(gè)月后,無藥物干預(yù)組顯示出嚴(yán)重退化的血管壁解構(gòu),主要表現(xiàn)為:大部分內(nèi)皮細(xì)胞的消失,內(nèi)彈力層斷裂嚴(yán)重,可見被嚴(yán)重破壞和退化的平滑肌細(xì)胞,同時(shí)血管的外膜解構(gòu)也出現(xiàn)紊亂。而經(jīng)阿托伐他汀干預(yù)后,顱底willis環(huán)處血管壁可看到部分內(nèi)皮細(xì)胞和部分?jǐn)嗔训膬?nèi)彈力層,部分平滑肌存在,部分外膜組織解構(gòu)完整,血管壁退行性變明顯輕于無藥物干預(yù)組。ATR組的VEGF、TGF-β水平明顯高于CAs組,提示循環(huán)中VEGF、TGF-β的高表是阿托伐他汀EPCs動(dòng)員的趨化因子。阿托伐他汀可使與血管修復(fù)相關(guān)基因m RNA的表達(dá)上調(diào)(VEGF、TGF-β)。阿托伐他汀可使與CAs壁炎癥相關(guān)m RNA的表達(dá)下調(diào)(NF-k B、MMP-2、MMP-9)。大劑量組阿托伐他汀(10mg/kg/d)能上調(diào)促血管因子的表達(dá)(VEGF);下調(diào)抑血管生成因子的表達(dá)(VEGI)。不同劑量阿托伐汀在抑制CAs壁炎癥(MMP-9和MMP-2)方面無差異。大劑量阿托伐他汀使細(xì)胞凋亡蛋白Caspase-9的表達(dá)增加,對(duì)血管壁具有破壞作用。各組大鼠間紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板、血脂和肝腎臟功能均無明顯差異。(2)在第二部分研究中,我們納入了19例未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者和18例年齡、性別匹配的健康人群。與健康人群相比,高血壓、吸煙和高脂血癥在動(dòng)脈瘤患者中具有較高的比例。各組間用藥情況(包括阿司匹林、β-受體阻滯劑和腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等)、既往腦血管疾病史(冠狀動(dòng)脈疾病,糖尿病和腦血管疾病)和空腹血糖水平等方面無差異。經(jīng)栓塞治療后,未口服阿托伐他汀鈣片組患者的循環(huán)血內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量開始慢慢上升,在術(shù)后14天達(dá)到高峰,而后逐漸下降,至術(shù)后第30天時(shí),又下降至接近栓塞前水平。動(dòng)脈瘤介入栓塞后3周內(nèi),其循環(huán)血EPCs水平均高于栓塞前/剛?cè)朐簳r(shí)水平�？诜⑼蟹ニ♀}片后,在隨訪30天內(nèi),患者循環(huán)血EPCs水持續(xù)升高,各時(shí)間點(diǎn)均明顯高于入院時(shí)水平,且在第14天時(shí),EPCs的最高峰值是未口服阿托伐他汀組的1.4倍。且在治療14天后,其循環(huán)血EPCs一直保持較高水平。血漿VEGF水平也表現(xiàn)出與循環(huán)血EPCs一樣的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì),即治療后開始慢慢上升,到14天時(shí)達(dá)到高峰�？诜⑼蟹ニ♀}片后,在隨訪30天內(nèi),患者血漿VEGF水持續(xù)升高,各時(shí)間點(diǎn)均明顯高于入院時(shí)水平,且在第14天時(shí),VEGF的最高峰值是未口服阿托伐他汀組的1.8倍。且在治療14天后,其血漿VEGF一直保持較高水平。介入栓塞治療后,既往研究證實(shí),SDF-1α參與EPCs的遷移和歸巢,在EPCs介導(dǎo)的血管修復(fù)及內(nèi)皮化方面具有重要的作用。本研究結(jié)果顯示,在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入栓塞術(shù)后,血漿SDF-1α水平逐漸上升,到14天時(shí)達(dá)到高峰,隨后又開始下降,至30天時(shí)又恢復(fù)至術(shù)前水平�？诜⑼蟹ニ〗M后,在隨訪30天內(nèi),患者血漿SDF-1α水平一直保持在較高水平,各時(shí)間點(diǎn)均明顯高于栓塞前/入院時(shí)水平。從第14天開始,口服阿托伐他汀組患者血漿SDF-1α水平較No ATR組明顯升高。第4天至第14天,口服阿托伐他汀組患者的SDF-1α上升的幅度明顯高于非口服啊托伐他汀組(3.3倍vs 1.75倍)。而在治療14天至21天時(shí),口服阿托伐他汀組血漿SDF-1α扔呈現(xiàn)出上升趨勢(shì),至21天時(shí)達(dá)到最高峰。在手術(shù)后第30天時(shí),血漿SDF-1α水平扔保持在較高水平,是非口服阿托伐他汀的3.4倍。本研究通過回歸分析顯示:在阿托伐他汀治療組患者中,循環(huán)血內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)和與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)呈正相關(guān)關(guān)系;循環(huán)血內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)和與基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α(SDF-1α)呈正相關(guān)關(guān)系;口服阿托伐他汀患者的血脂水平呈下降趨勢(shì),但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而肝腎臟功能相關(guān)指標(biāo)(ALT、Cr和CK)間無明顯差異。結(jié)論:(1)本研究通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)闡明了阿托伐他汀可以通過促進(jìn)血管修復(fù)和抑制炎癥雙重調(diào)節(jié)作用而延緩顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的進(jìn)展。(2)大劑量阿托伐他汀(10mg/kg/d)在促進(jìn)血管修復(fù)方面具有優(yōu)勢(shì),并沒有更好地抑制CAs壁炎癥,反而增加了血管壁細(xì)胞的凋亡,對(duì)CAs血管壁具有破壞作用,不是延緩CAs的合理劑量。(3)小劑量阿托伐他汀(3mg/kg/d)用于延緩大鼠CAs進(jìn)展是安全有效的,其主要藥效是促進(jìn)血管修復(fù)和抑制炎癥,而不是降脂作用。(4)基于初步研究數(shù)據(jù),我們提出這樣一個(gè)假說:顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者介入栓塞后口服阿托伐他汀可以促使EPCs從骨髓中動(dòng)員后釋放到循環(huán)血;循環(huán)血EPCs在趨化因子SDF-1α的作用下歸巢至栓塞部位參與新生內(nèi)膜的形成。(5)阿托伐他汀對(duì)降低顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入栓塞后的復(fù)發(fā)具有巨大的臨床應(yīng)用前景,但尚需進(jìn)一步的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以論證。
[Abstract]:BACKGROUND & OBJECTIVE : Intracranial aneurysm ( EPCs ) is a common and frequent cause of spontaneous subarachnoid hemorrhage . It has been proved that EPCs and their mediated angiogenesis are the new mechanism and important target for the delayed development of intracranial aneurysms . In this part , we studied the effects of atorvastatin on circulating blood EPCs and the potential clinical significance of reducing the recurrence of aneurysm . In the atr group , VEGF and TGF - 尾 were significantly higher than that in the non - drug intervention group . The VEGF and TGF - 尾 levels in the vascular wall were significantly higher than that in the non - drug intervention group . The expression of VEGF and TGF - 尾 in the circulating was up - regulated ( VEGF , TGF - 尾 ) . Atorvastatin may downregulate the expression of m - RNA associated with the inflammatory wall inflammation ( NF - k B , MMP - 2 , MMP - 9 ) . High - dose atorvastatin ( 10 mg / kg / d ) could up - regulate the expression of pro - angiogenic factors ( VEGF ) , down - regulate the expression of anti - angiogenic factors ( VEGI ) . ( 2 ) In the second part , we included 19 patients with unruptured intracranial aneurysms and 18 healthy people with age and sex . After embolization , the levels of circulating blood EPCs increased slowly and peaked at 14 days . The increase in SDF - 1偽 in patients with oral atorvastatin was significantly higher than that in non - oral Atorvastatin group ( 3.3 times vs 1.75 times ) . Conclusion : ( 1 ) The effect of atorvastatin ( 10 mg / kg / d ) on vascular endothelial progenitor cells ( EPCs ) and vascular endothelial growth factor ( SDF - 1偽 ) is not significant .

【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R743

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本文編號(hào)：1470251