本文關(guān)鍵詞： 煙霧病 2 型糖尿病 EDAS 臨床預(yù)后 煙霧病 血管新生 2 型糖尿病 間接吻合術(shù) 煙霧病 2 型糖尿病 血管生長(zhǎng)因子　出處：《中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：煙霧病(Moyamoya disease,MMD)是腦血管疾病的一種,主要表現(xiàn)為雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈(Internal carotid artery,ICA)末端進(jìn)展性狹窄/閉塞并伴有顱底異常血管網(wǎng)的產(chǎn)生。煙霧綜合征(Moyamoya syndrome,MMS)又稱類煙霧病,是指表現(xiàn)為ICA末端狹窄和(或)閉塞、合并大腦前動(dòng)脈(Anterior cerebral arter,ACA)和(或)大腦中動(dòng)脈(Middle cerebral artery,MCA)起始部出現(xiàn)異常血管網(wǎng),并伴有一種或者一種以上的基礎(chǔ)疾病。在成人單側(cè)MMD中,若存在基礎(chǔ)疾病,也可將其稱之為“類煙霧病”。該病發(fā)病率呈現(xiàn)種族差異性,好發(fā)于亞裔人群。MMD顱內(nèi)血供較健康人減少,臨床癥狀可以分為兩類:一類為顱內(nèi)缺血癥狀(卒中發(fā)生、一過性腦缺血發(fā)作(Transient ischemic attack,TIA)、癲癇),另一類表現(xiàn)為代償顱內(nèi)缺血所產(chǎn)生的癥狀(側(cè)枝循環(huán)血管破裂造成的出血、穿通支血管擴(kuò)張引起的頭痛等)。血管重建術(shù)(直接、間接或者聯(lián)合吻合術(shù))可以改善顱內(nèi)血流的降低及術(shù)前臨床癥狀,改善術(shù)后的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期的臨床預(yù)后。腦-硬膜-顳淺動(dòng)脈血管融通術(shù)(encephaloduroarteriosynangiosis,EDAS)手術(shù)是間接吻合術(shù)的一種,對(duì)兒童和成人MMD患者均有很好的療效。EDAS手術(shù)效果受到年齡、并發(fā)癥及其他因素等多方面的影響。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)MMD伴發(fā)Ⅱ型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者手術(shù)后可以獲得更好的臨床癥狀的改善和側(cè)枝循環(huán)新生,然而既往的報(bào)道則認(rèn)為糖尿病合并心腦血管疾病更易發(fā)生卒中等不良事件。糖尿病在不同的器官對(duì)血管新生的影響各不相同,文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)與非糖尿病患者相比,糖尿病抑制了心臟冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng)脈側(cè)枝循環(huán)的建立。目前糖尿病對(duì)腦血管新生的作用的研究尚未廣泛開展,而T2DM對(duì)MMD手術(shù)療效及側(cè)枝循環(huán)影響的相關(guān)研究則更為缺乏,尚未有學(xué)者對(duì)糖尿病合并MMD患者和單純MMD患者EDAS手術(shù)后血管新生差異性以及血管新生的病理生理學(xué)特征進(jìn)行研究。在MMD中各種血管生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子在行間接吻合術(shù)之后對(duì)血管新生起到非常重要的作用。相關(guān)的的因子主要包括:血管生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、堿性成纖維因子(basic fibroblast growth factor,b FGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因(hepatocyte growth factor,HGF)等,均有報(bào)道在MMD中升高。我們的研究中則發(fā)現(xiàn)合并T2DM的MMD患者術(shù)后新生血管的產(chǎn)生和預(yù)后優(yōu)于單純MMD組,為了探究該現(xiàn)象產(chǎn)生的原因,我們?cè)谂R床回顧性分析的前提下對(duì)血清中生長(zhǎng)因子的分布進(jìn)行了進(jìn)一步探究。第一部分:MMD伴發(fā)T2DM的臨床特征研究背景:MMD是一種腦血管疾病,隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和臨床醫(yī)生對(duì)MMD認(rèn)識(shí)的加深,MMD確診病例逐年增加,患病率逐漸升高。該疾病的發(fā)病呈現(xiàn)種族差異性,好發(fā)于亞裔人群。其首發(fā)癥狀包括腦缺血、腦出血、頭痛、頭暈和無癥狀型等分類。目前日本、韓國(guó)、中國(guó)等已有關(guān)于MMD整體的大宗病例的流行病學(xué)報(bào)道。在臨床實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn)MMD伴發(fā)T2DM患者其臨床癥狀和手術(shù)效果與單純MMD患者有差異,但是MMD伴發(fā)T2DM的相關(guān)臨床分析尚無系統(tǒng)性研究。因此,為了更好地加深對(duì)合并T2DM的MMD的認(rèn)識(shí),我們對(duì)符合上述診斷的病例進(jìn)行回顧性分析。研究目的:本部分研究目的在于探究MMD伴發(fā)T2DM的臨床特征、反映血管病變的鈴木分期情況以及手術(shù)對(duì)成人MMD伴發(fā)T2DM患者臨床癥狀的改善作用。研究方法:本研究從解放軍307醫(yī)院神經(jīng)外科MMD病人數(shù)據(jù)庫(kù)中按照入院先后順序收集2004年1月至2012年12月年齡大于18歲,所有患者通過全腦血管造影術(shù)(Digital Subtraction Angiography,DSA)確診為MMD;根據(jù)1999年WHO制定的糖尿病診斷指南確診為T2DM,符合上述條件的MMD伴發(fā)T2DM者納入研究。術(shù)前完善頭顱磁共振平掃(Magnetic resonance imaging,MRI)和磁共振血管呈像(Magnetic resonance angiography,MRA)、經(jīng)顱多普勒彩超(Transcranial Doppler,TCD)等檢查,DSA檢查完成后均行EDAS術(shù),采用改良Rankin量表(Modified Rankin Scale,m RS)評(píng)分作為神經(jīng)功能評(píng)價(jià)指標(biāo),對(duì)術(shù)后患者m RS評(píng)分及臨床癥狀改善情況隨訪。研究結(jié)果:入組患者87例,均為漢族,發(fā)病地區(qū)分布為:安徽2例,北京10例,福建1例,河北10例,河南16例,黑龍江4例,湖北1例,吉林9例,江蘇3例,江西2例,遼寧4例,內(nèi)蒙古1例,山東16例,山西4例,陜西2例,天津1例,新疆1例。河南、山東、河北、北京發(fā)病人數(shù)多。男性54例(62.1%),女性33例(37.9%),男女比例約為1.64:1。MMD確診年齡為44.8±8.7歲,T2DM確診年齡40.8±8.9歲,MMD確診年齡明顯高于T2DM確診年齡(t=-2.997,P=0.0030.01),即罹患T2DM后患者直至出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)癥狀才前往醫(yī)院確診MMD,發(fā)病初始患者并未引起足夠重視,從而造成MMD的確診時(shí)間延遲。首發(fā)癥狀包括:一過性腦缺血發(fā)作(TIA)35例(40.2%),腦梗死34例(39.1%),腦出血6例(6.9%),頭暈4例(4.6%),頭痛7例(8.1%),無癥狀1例(1.1%)。入院患者手術(shù)前均行DSA,手術(shù)方式均為EDAS術(shù)。術(shù)前術(shù)后m RS評(píng)分比較出現(xiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=-7.547,p=0.0000.01,Wilcoxon秩和檢驗(yàn))。手術(shù)后臨床癥狀改善率達(dá)82.8%。結(jié)語(yǔ):MMD伴發(fā)T2DM發(fā)病年齡多在40~50歲左右,男性多發(fā)于女性,MMD確診年齡晚于T2DM確診年齡。EDAS手術(shù)可以改善MMD伴發(fā)T2DM患者術(shù)前癥狀,有效預(yù)防遠(yuǎn)期卒中的發(fā)生,但對(duì)于顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的影響還需要進(jìn)一步研究。第二部分:MMD伴發(fā)T2DM手術(shù)血管重建及其臨床療效的分析研究背景:外科手術(shù)可以改善MMD患者腦灌注的降低和術(shù)前臨床癥狀,各國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)EDAS對(duì)兒童和成人MMD患者均有效。已有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并相關(guān)疾病后會(huì)造成預(yù)后不良并抑制代償血管的形成,但目前缺乏MMD伴發(fā)T2DM血管新生的相關(guān)研究。研究目的:本研究通過回顧性分析探究MMD伴發(fā)T2DM患者與單純MMD患者EDAS手術(shù)后療效及術(shù)后血管生長(zhǎng)的差異。研究方法:本研究收集解放軍三0七神經(jīng)外科(全軍腦血管病中心)2004年4月至2013年12月按照入院先后經(jīng)DSA確診為MMD、年齡大于18歲的T2DM手術(shù)后復(fù)查DSA患者60例(平均年齡42.08±8.20歲),由于未合并T2DM且完成DSA復(fù)查的MMD患者例數(shù)過多,為避免出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚,因此根據(jù)性別、年齡按照1:2配對(duì),選取單純MMD患者120例(平均年齡41.33±8.42歲)作為對(duì)照組進(jìn)行分析,探討其臨床特征及手術(shù)效果的差異。入組患者術(shù)前均行DSA檢查確診MMD,入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)參考MMD診斷和治療指南。T2DM診斷參照WHO制定的T2DM診斷治療標(biāo)準(zhǔn)(1999年)。術(shù)后6-12月行造影復(fù)查。術(shù)后手術(shù)血管代償?shù)脑u(píng)價(jià)參考松島標(biāo)準(zhǔn),手術(shù)前后神經(jīng)功能變化評(píng)價(jià)采用改良的Rankin量表(m RS)。研究結(jié)果:臨床基線資料兩組之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。首發(fā)癥狀構(gòu)成比未見明顯差異(p0.05)。兩組患者術(shù)前鈴木分期未見明顯差異,術(shù)后鈴木分期均提高,提示顱內(nèi)病變血管病情進(jìn)展。T2DM組術(shù)后鈴木分期高于非T2DM組(p0.01)。T2DM合并MMD患者術(shù)后更易于向顱內(nèi)形成代償(82.7%vs 72.2%;p0.05)。此外,T2DM合并MMD患者術(shù)后手術(shù)血管向顱內(nèi)形成代償?shù)姆秶泊笥诜荰2DM組(p0.01)。臨床預(yù)后兩組間出現(xiàn)明顯差異(p0.05),2組患者術(shù)后m RS評(píng)分較術(shù)前均有明顯改善,而且T2DM組改善更為明顯,與非T2DM組相比有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。術(shù)后卒中的發(fā)生和后循環(huán)受累與預(yù)后成不良相關(guān),然而2型糖尿病卻與好的預(yù)后成正相關(guān)。結(jié)語(yǔ):EDAS手術(shù)成人煙霧病效果良好。MMD伴發(fā)T2DM患者手術(shù)效果優(yōu)于單純MMD組,手術(shù)血管側(cè)枝循環(huán)的產(chǎn)生、臨床癥狀的改善均優(yōu)于對(duì)照組,因此我們推斷T2DM可能是影響MMD患者EDAS手術(shù)效果的一個(gè)重要因素。產(chǎn)生該現(xiàn)象的原因需要進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)探究。第三部分:MMD伴發(fā)T2DM血清生長(zhǎng)因子水平的變化研究背景:MMD自身大量側(cè)枝循環(huán)形成以及EDAS手術(shù)后從移植血管或組織產(chǎn)生的新生血管提示血管生長(zhǎng)因子可能在血管發(fā)生過程中起到重要作用。VEGF、b FGF、TGF-β和HGF等在MMD患者中升高均有報(bào)道。在臨床和實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)在糖尿病患者中對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和VEGF表達(dá)中發(fā)揮重要作用。在我們的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)MMD伴發(fā)T2DM患者EDAS手術(shù)后通過移植血管產(chǎn)生的側(cè)支循環(huán)多于單純MMD術(shù)后的患者,由此我們推測(cè)MMD伴發(fā)T2DM患者血清中的上述因子是否也存在上述變化且變化程度高于單純MMD患者,從而進(jìn)一步促進(jìn)了側(cè)枝循環(huán)的形成。研究目的:初步探究MMD伴發(fā)T2DM患者血清生長(zhǎng)因子的特點(diǎn),對(duì)MMD伴發(fā)T2DM血管新生的機(jī)制以及為將來生長(zhǎng)因子應(yīng)用于臨床MMD的治療進(jìn)行探索。研究方法:由于缺乏MMD動(dòng)物模型,無法利用動(dòng)物模型造模后研究血管新生的具體機(jī)制,因此該部分經(jīng)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后,通過對(duì)成人MMD伴發(fā)T2DM、單純成人MMD、健康成人血清中VEGF、IGF-1、TGF-β、HGF含量進(jìn)行分析。按照入院先后順序收集2012年1月至2014年1月確診為MMD伴發(fā)T2DM、年齡大于18歲且行手術(shù)治療MMD伴發(fā)T2DM病例15例,其中男性8例,女性7例。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原則,為避免出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚,按照年齡、性別1:2匹配,從標(biāo)本庫(kù)中行手術(shù)治療的單純成人MMD患者中隨機(jī)從抽取30例。健康對(duì)照同樣根據(jù)性別年齡按照1:1匹配選取體檢中心健康體檢患者15例。入組患者均簽署知情同意書。采用采用酶聯(lián)免疫吸附分析法(Enzyme-Linked Immunosorbnent Assay,ELISA)檢測(cè)樣本中VEGF、IGF-1、TGF-β、HGF含量。入組的MMD患者均行EDAS手術(shù)治療,對(duì)術(shù)后臨床癥狀改善情況進(jìn)行隨訪并采用m RS評(píng)分對(duì)手術(shù)前后神經(jīng)功能變化進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究結(jié)果:血清VEGF、IGF-1、TGF在三組間并無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。單純MMD患者與健康成人相比較血清HGF含量未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.6940.05),但在MMD伴發(fā)T2DM患者中血清HGF含量高于單純MMD患者(p0.05)和健康成人(p0.05),統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯。MMD伴發(fā)T2DM患者術(shù)后臨床癥狀改善情況優(yōu)于單純MMD組(p=0.0440.05),兩組術(shù)前m RS評(píng)分未出現(xiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=-0.052,p=0.9590.05),但術(shù)后m RS評(píng)分出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=-2.76,p=0.0060.05)。結(jié)語(yǔ):MMD伴發(fā)T2DM患者血清HGF水平明顯高于單純MMD患者和健康成人,同時(shí)其術(shù)后臨床癥狀的改善優(yōu)于單純MMD,提示HGF一方面在MMD伴發(fā)T2DM的發(fā)病機(jī)制中起到可能一定作用,另一方面對(duì)于促進(jìn)MMD伴發(fā)T2DM患者術(shù)后神經(jīng)功能的改善和血管新生可能起到一定作用。
[Abstract]:Moyamoya disease ( MMD ) is a kind of cerebrovascular disease . It is mainly characterized by the stenosis / occlusion of the end of internal carotid artery ( ICA ) and the generation of abnormal vascular network of skull base . The effect of diabetes mellitus on angiogenesis in patients with diabetes mellitus complicated with type 鈪，

本文編號(hào)：1450140