本文關(guān)鍵詞：糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)鈉離子通道Nav1.7參與神經(jīng)病理性疼痛

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【摘要】：神經(jīng)病理性疼痛(Neuropathic Pain,N P P)是由神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)損害和功能障礙所激發(fā)或引起的疼痛。其發(fā)病率約占各類慢性疼痛疾病的30%以上。然而,鑒于對其發(fā)病機制的探索還不夠透徹,其臨床治療效果欠佳。目前已經(jīng)證實,感覺神經(jīng)元的電壓門控鈉離子通道在神經(jīng)病理性疼痛中起著重要的作用,如鈉離子通道,鉀離子通道,鈣離子通道等。其中,電壓門控型鈉離子通道在細胞興奮性的產(chǎn)生和維持過程中起到重要的作用,受到人們廣泛關(guān)注。目前已發(fā)現(xiàn)電壓門控鈉離子通道10個亞型(Nav1.1-1.9和Nax)。研究發(fā)現(xiàn)由SCN9A基因編碼的Nav1.7單核苷酸無義突變會導(dǎo)致先天性無痛癥,而功能增強性突變則引起原發(fā)性紅斑肢痛癥和陣發(fā)性劇痛癥,因而Nav1.7成為研究疼痛的熱點。糖皮質(zhì)激素(GC)是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的一類類固醇激素,被促腎上腺皮質(zhì)激素調(diào)節(jié),通過結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體(GR)對細胞的一系列的生物化學(xué)過程,如增殖、分化、凋亡等,具有重要的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛中核轉(zhuǎn)錄因子p-NF-?B的參與調(diào)節(jié)Nav1.7的表達,給于p-NF-?B的抑制劑導(dǎo)致Nav1.7表達降低,疼痛緩解。而糖皮質(zhì)激素受體被糖皮質(zhì)激素激活后會抑制NF-?B的表達或活化,從而阻斷NF-?B對其下游基因轉(zhuǎn)錄表達的調(diào)控作用,因此,我們推測神經(jīng)病理性疼痛時GR可能通過調(diào)節(jié)NF-?B,從而進一步調(diào)節(jié)Nav1.7。為了驗證三者在神經(jīng)病理性疼痛時的相關(guān)性,本實驗通過制作坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷(SNI)大鼠神經(jīng)病理性疼痛模型,通過免疫熒光和western blot檢測脊髓背根神經(jīng)節(jié)(DRG)中GR、p-NF-?B和Nav1.7的表達變化。通過鞘內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素受體激動劑地塞米松(DEX)檢測p-NF-?B和Nav1.7的表達情況,從而驗證神經(jīng)損傷所致的神經(jīng)病理性疼痛時GR對Nav1.7的影響,為探尋神經(jīng)病理性疼痛治療靶點以及藥物開發(fā)提供實驗基礎(chǔ)。方法:實驗使用60只SD雄性成年大鼠,隨機分成SNI組,Sham組,SNI+地塞米松(SNI+DEX)組和SNI+生理鹽水(SNI+saline)組四組,每組15只。其中SNI組和Sham組于術(shù)前l(fā) d,術(shù)后3d、7d、l4d、21 d用Von Frey纖維絲測定大鼠的雙后足機械痛行為的變化;在術(shù)后3d和14 d取L4和L5 DRG,采用免疫熒光法和western blot分別檢測GR,Nav1.7,p-NF-?B表達情況。SNI+DEX組和SNI+saline組于術(shù)后第9至第12天鞘內(nèi)分別注射DEX10μL(4μg)和等量生理鹽水,并于術(shù)后14 d檢測GR,Nav1.7,p-NF-?B的表達變化情況,同時檢測給藥前后機械痛敏的變化。結(jié)果:SNI大鼠術(shù)側(cè)后肢機械縮足閾值顯著降低,到14d達到最低值,21d持續(xù)疼痛,與Sham組相比,有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。與sham組相比,SNI大鼠對側(cè)后肢無明顯變化,沒有統(tǒng)計學(xué)差異。通過免疫熒光染色可見術(shù)后3d和術(shù)后14d SNI大鼠DRG中Nav1.7,p-NF-?B表達較sham組顯著升高,GR表達降低,與Sham組相比有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。通過免疫熒光雙標(biāo)顯示,GR與p-NF-?B和Nav1.7共表達于DRG,表明三者之間可能存在某種關(guān)聯(lián)。SNI大鼠蛛網(wǎng)膜下腔置管注射糖皮質(zhì)激素受體激動劑--地塞米松(DEX),SNI大鼠術(shù)側(cè)機械痛閾與注射生理鹽水(saline)組比顯著升高,有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。于第14d處死大鼠取術(shù)側(cè)L5 DRG,免疫熒光染色和western blot結(jié)果均顯示,SNI+DEX組較SNI+saline組相比,術(shù)側(cè)L4-5 DRG中GR表達顯著增加,Nav1.7則顯著降低,p-NF-?B也明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:神經(jīng)損傷導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛中,外周DRG內(nèi)GR表達降低,p-NF-?B和Nav1.7表達增加。鞘內(nèi)注射地塞米松以后增加GR的表達,抑制p-NF-?B和Nav1.7的表達,并緩解了疼痛,表明GR調(diào)節(jié)NF-?B和Nav1.7參與神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R741

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