本文關(guān)鍵詞：HLA-DRB1，，-DQB1基因多態(tài)性與家族性無癥狀性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病易感性的研究

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【摘要】：目的:中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)脫髓鞘病是一組以神經(jīng)髓鞘脫失為主,神經(jīng)元胞體及其軸索相對完好為特征的自身免疫性疾病,病因復(fù)雜,病種繁多,臨床表現(xiàn)多樣。在大多數(shù)神經(jīng)纖維表面都有一層起到保護(hù)作用的神經(jīng)纖維,幫助傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng),同時(shí)具備絕緣作用的結(jié)構(gòu),稱為髓鞘。神經(jīng)髓鞘可因各種原因變性、壞死,從而引起相應(yīng)神經(jīng)功能的缺損,導(dǎo)致病患出現(xiàn)各種臨床病癥,稱之為脫髓鞘病。在CNS脫髓鞘病的研究中,以多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)為最多。在MS的遺傳學(xué)研究中,HLA基因與家族的相關(guān)性確定了MS發(fā)病具有遺傳傾向,這可能會(huì)在一定程度上解釋MS患者家族中的發(fā)病率高的現(xiàn)象。目前雖已明確HLA基因是MS發(fā)生最重要的遺傳因素[1],但因種族、地區(qū)等因素,所得結(jié)論并不完全一致,甚至有時(shí)結(jié)果截然相反。HLA基因與機(jī)體免疫應(yīng)答過程密切關(guān)聯(lián),主要作用是呈遞抗原和限制免疫細(xì)胞之間的相互作用(即HLA限制性)。已有研究證實(shí),HLA-Ⅱ類基因相關(guān)性疾病,尤其是與HLA-DRB1基因強(qiáng)關(guān)聯(lián)的疾病,可導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)等方面的障礙,表現(xiàn)出慢性病程、炎性、免疫功能障礙及一定的遺傳傾向[2]。迄今為止,國內(nèi)外關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病易感基因的家族聚集性研究少見報(bào)道。為此,本研究采用PCR-SSP方法研究河北承德地區(qū)2家系13例家族性無癥狀性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病患者HLA-DRB1,-DQB1等位基因的多態(tài)性與患病易感性的關(guān)系。方法:1研究對象:1.1病例組13例,為2007.9-2012.11河北省承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的2個(gè)家系的家族性無癥狀性中樞神經(jīng)脫髓鞘病的患者。本研究在河北省承德地區(qū)所追蹤到2家系50人中共13人出現(xiàn)相似的患病癥狀及影像學(xué)表現(xiàn),多為中年亞急性、慢性起病,無明顯前驅(qū)感染史,多數(shù)患者除偶發(fā)頭暈、頭痛,記憶力較前減退等輕度表現(xiàn)外無其他的明顯臨床癥狀,即臨床表現(xiàn)、體征不典型,影像學(xué)檢查(見附圖fig.3,4,5)中雙側(cè)側(cè)腦室周圍、雙側(cè)額顳頂葉白質(zhì)內(nèi)可見多發(fā)點(diǎn)狀或斑片狀異常信號,呈脫髓鞘表現(xiàn),綜合診斷為cns脫髓鞘病。自2007年發(fā)現(xiàn)2家系病患以來,多數(shù)患者病情較發(fā)病時(shí)無明顯進(jìn)展。經(jīng)檢查排除腦血管病、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、經(jīng)典ms(不符合2010年mcdonald[3]的ms診斷標(biāo)準(zhǔn))、影像學(xué)臨床孤立綜合征(ris)等的可能性,無其他疾病家族遺傳史,故暫定義為家族性無癥狀性cns脫髓鞘病。病例組中男性7例,女性6例,年齡37-56歲,平均49歲。1.2對照組33例,近期均無感染史、無結(jié)核病史,研究開始前經(jīng)體檢均除外cns疾病、家族遺傳性疾病及其他自身免疫性疾病。依照與病例組年齡、性別構(gòu)成相近的原則進(jìn)行系統(tǒng)隨機(jī)抽樣。兩組研究對象均為漢族人,經(jīng)分析,年齡、性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。該研究通過倫理委員會(huì)同意,全部受試者知情并同意。2研究方法:2.1臨床資料的收集整理及分析:匯集整理2家族13例家族性無癥狀性中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病患者的起病誘因、起病形式、首發(fā)癥狀、受累部位等臨床表現(xiàn),以及mri等影像學(xué)資料。2.2樣本采集:所有受試者過夜禁食12~14小時(shí)于次日清晨肘部靜脈采血,edta抗凝,將血漿標(biāo)本離心后收集白細(xì)胞膜層凍存于-20℃冰箱內(nèi)。采用序列特異性引物-聚合酶鏈反應(yīng)法(pcr-ssp)對受試者血漿中hla-drb1、-dqb1等位基因型別進(jìn)行測定。2.3繪制系譜圖:通過追蹤調(diào)查、資料分析及基因檢測,繪制2家系的系譜圖,進(jìn)一步解釋此類疾病是否存在遺傳傾向,找到可能的易感基因。3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:應(yīng)用spss17.0統(tǒng)計(jì)軟件對病例組與健康對照組的hla-drb1,-dqb1等位基因分布頻率(genefrequency)進(jìn)行四格表卡方檢驗(yàn),或連續(xù)校正檢驗(yàn)(20%以上的理論值1t5,n40)分析,p0.05具有顯著性。結(jié)果:1hla-drb1、-dqb1基因多態(tài)性的判斷1.1通過對2家系13例患者與33例健康對照進(jìn)行hla-drb1,-dqb1基因ssp分型,共檢出12個(gè)型別的hla-drb1等位基因(分別是hla-drb1*01、*03、*04、*07、*08、*09、*10、*11、*12、*13、*14、*15等位基因);5個(gè)型別hla-dqb1等位基因(分別是hla-dqb1*02、*03、*04、*05、*06等位基因)。其中病例組包含6個(gè)型別的hla-drb1等位基因(分別是hla-drb1*07、*08、*09、*11、*14、*15等位基因);4個(gè)型別hla-dqb1等位基因(分別是hla-dqb1*02、*03、*05、*06等位基因)(見附表table1and2)。1.2每個(gè)家系中的樣本hla-drb1、-drb1等位基因檢測結(jié)果均符合基因的分離、組合定律(見附圖fig.1and2)。每個(gè)樣本hla-drb1、-drb1等位基因均符合hla-dr與hla-dq的之間關(guān)聯(lián)關(guān)系(見附圖fig.11)。2hla-drb1、-dqb1基因多態(tài)性與家族性無癥狀性中樞神經(jīng)脫髓鞘病的關(guān)系分析(見附表table1and2)2.1hla-drb1*14在病例組與健康對照組中的基因頻率分別為38.46%和9.10%,差別有顯著意義(χ2=11.715,p=0.0010.05)。2.2其他等位基因兩組間差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。結(jié)論:1脫髓鞘病多亞急性或慢性起病,無明顯誘因,是環(huán)境因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果,mri檢查大腦白質(zhì)常有異常信號,有助于脫髓鞘病的早期診斷。2hla-drb1*14基因可能是造成承德地區(qū)這兩個(gè)家系罹患脫髓鞘病的易感基因,在某些程度上可能賦予此類疾病一定的遺傳傾向,支持多數(shù)學(xué)者提出的遺傳因素和環(huán)境因素共同導(dǎo)致脫髓鞘疾病的觀點(diǎn)。但hla-drb1*14基因是否是造成這兩個(gè)家系脫髓鞘病特殊臨床特點(diǎn)的關(guān)鍵基因還有待進(jìn)一步深入研究。3本研究未發(fā)現(xiàn)承德地區(qū)家族性無癥狀性中樞神經(jīng)脫髓鞘病與HLA-DRB1*15基因具有相關(guān)性,這與某些西方、日本及我國南方地區(qū)的相關(guān)報(bào)道結(jié)果存在差異。4 HLA-DQB1各等位基因型別在本病中表達(dá)無顯著性。這與我國上海地區(qū)的一項(xiàng)研究[31]結(jié)果不同,該研究顯示DQB1*0502等位基因與上海地區(qū)MS相關(guān)聯(lián)。5以上結(jié)論均提示脫髓鞘病具有一定的遺傳異質(zhì)性。
【學(xué)位授予單位】：承德醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R744.5

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1 郭幼寶，劉秀東;脫髓鞘腦病誤診1例報(bào)告[J];汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);1994年01期

2 林際芳;中西醫(yī)結(jié)合治療脫髓鞘病1例報(bào)告[J];新中醫(yī);2000年07期

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6 彭新;李娜;馬麗濤;孫R

本文編號：1153254