本文關鍵詞：常壓高濃度氧可延長N-乙酰半胱氨酸在短暫局灶性腦缺血中的神經(jīng)和血管保護作用

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【摘要】：缺血性腦卒中是由于嚴重的腦動脈閉塞所導致的局部灌血不足。腦缺血及再灌引起多種病理變化,如缺氧、興奮性毒性、氧化應激、炎癥、酸過量、基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMP)激活、血腦屏障(Blood brain barrier,BBB)損傷,從而導致神經(jīng)細胞死亡和神經(jīng)功能障礙。已有研究報道,N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)是一種抗氧化劑,作為谷胱甘肽的前體,可以減少氧化應激和炎癥反應。動物實驗研究結果表明,缺血前給予NAC可以減少缺血及再灌注引起的腦損傷。但是,腦卒中的臨床試驗中抗氧化劑并沒有表現(xiàn)出有效的治療效果。這提示我們:有效的中風治療需要靶向多種病理改變。此外,缺血后給予NAC的效果還不清楚。因此本研究主要探討再灌時給予NAC以及NAC聯(lián)合缺血時給予常壓高濃度氧(Normobaric hyperoxia,NBO)對缺血性腦卒中的神經(jīng)保護和血管保護作用及相關分子機制。目的:建立大鼠局灶性腦缺血模型,研究再灌注時給予NAC治療局灶性腦缺血的效果,以及聯(lián)合缺血階段給予NBO的治療效果。探討NAC在治療缺血再灌注損傷中的有效策略。方法:動物隨機分為四組:(1)Air+Veh組;(2)Air+NAC組;(3)NBO+NAC組;(4)NBO+Veh組。雄性Sprague-Dawley大鼠(270-290 g)大腦中動脈栓線阻塞(MCAO)2小時的過程中將其暴露于NBO(95%O2+5%CO2)或空氣(21%O2),之后進行48小時或7天的再灌注。大鼠再灌注前5分鐘腹腔注射NAC(60mg/kg)或生理鹽水。再灌48小時后(急性期)檢測腦梗死、腦水腫、BBB損傷、氧自由基、缺氧誘導因子(HIF-1α)、血管內皮生長因子(VEGF)、多聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶-1(PARP-1)、多聚腺苷酸二磷酸核糖(PAR)。再灌7天后(慢性期)檢測腦萎縮、腦病變體積、神經(jīng)功能學評分、前肢錯誤放置。結果:(1)急性期的神經(jīng)保護作用:單獨的NAC或者NBO對梗死體積和水腫沒有明顯的治療作用,但是針對不同階段的聯(lián)合治療通過抑制氧自由基的產生、PARP-1的激活從而顯著減輕了腦梗死和腦水腫現(xiàn)象。(2)急性期的血管保護作用:缺血再灌注后血腦屏障通透性增加,緊密連接蛋白發(fā)生降解,單獨的NAC或NBO治療效果有限,而針對不同階段的聯(lián)合治療通過抑制HIF-1α和VEGF的產生,顯著降低了血腦屏障的損傷情況。(3)慢性期的神經(jīng)功能恢復作用:再灌注持續(xù)到7天,我們通過神經(jīng)功能學評分和前肢錯誤放置實驗檢測了各組大鼠神經(jīng)功能恢復情況。我們觀察到單獨NAC或NBO沒有明顯的神經(jīng)功能的改善,只有針對不同階段的聯(lián)合治療能明顯提高神經(jīng)功能的恢復。結論:我們的研究結果表明,缺血后給予NAC的腦保護作用有限,但是NAC聯(lián)合缺血階段給予NBO治療后能夠有效地阻止血腦屏障的損傷,明顯改善腦損傷結果,提高神經(jīng)功能恢復。目前的藥物單一治療已經(jīng)在臨床試驗中都失敗了,我們的研究為針對不同階段采用“雞尾酒療法”更好的保護神經(jīng)和血管這一概念提供了新的支持。
【關鍵詞】：常壓氧 N-乙酰半胱氨酸 缺血性腦中風 梗死 水腫
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R743.31
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-9
• 前言9-11
• 第一部分 單獨NAC和NBO/NAC聯(lián)合治療在急性期對局灶性腦缺血后腦損傷的影響11-25
• 材料和方法11-20
• 結果20-24
• 小結24-25
• 第二部分 單獨NAC和NBO/NAC聯(lián)合治療在慢性期對局灶性腦缺血后腦損傷的影響25-31
• 材料和方法25-27
• 結果27-30
• 小結30-31
• 討論31-33
• 參考文獻33-37
• 結論37-38
• 綜述38-49
• 參考文獻44-49
• 中英文縮略詞表49-50
• 攻讀學位期間已發(fā)表論文50-51
• 致謝51-52

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本文編號：1016313