本文關(guān)鍵詞：α-硫辛酸對實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠的治療作用及Nrf2表達的影響

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【摘要】：目的:多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)是一種導(dǎo)致青年人殘疾的常見的自身免疫性脫髓鞘疾病,具體的發(fā)病機制不清,遺傳和環(huán)境等多種因素的共同作用參與并誘導(dǎo)了MS的發(fā)病,近年來,氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)作為MS的發(fā)病機制之一日益引起人們的關(guān)注。核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2)屬于cap‘n’collar(CNC)家族中的一種核轉(zhuǎn)錄因子。在阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)及多發(fā)性硬化(MS)等疾病中,Nrf2能夠與抗氧化反應(yīng)原件(antioxidant response element,ARE)結(jié)合,提高機體的抗氧化應(yīng)激能力,從而增強細胞保護、減輕神經(jīng)損傷、延緩病情進程。Nrf2作為調(diào)節(jié)內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子正逐漸成為人們研究的焦點,為治療提供了新的方向。α-硫辛酸(alpha lipoic acid,α-LA)是一種天然抗氧化劑,本實驗使用α-LA對實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)小鼠進行干預(yù),通過觀察EAE小鼠的神經(jīng)功能缺損評分、體重及精神狀態(tài)、活動度等臨床表現(xiàn)的改變和小鼠脊髓腰膨大組織Nrf2的表達情況,進一步探討α-LA對EAE小鼠的治療和保護作用、對Nrf2表達的影響及其在EAE小鼠中發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的相關(guān)機制,為臨床治療MS提供新的理論和實驗依據(jù)。方法:1建立EAE模型使用髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)多肽片段作為抗原免疫,神經(jīng)功能缺損評分大于或等于0.5分為模型成功。2實驗動物及分組將發(fā)病后的C57BL/6小鼠36只隨機分為EAE組、α-硫辛酸組,每組各18只;另隨機選取18只正常小鼠為正常對照組(normal control group,NC group)。3干預(yù)方法NC組、EAE組:每日腹腔注射等體積的二甲基亞砜(dimethyl sulphoxide,DMSO),共注射14天;α-LA組:每日腹腔注射α-硫辛酸15mg/kg/d。4觀察指標(biāo)分別于發(fā)病后第0天、第7天及第14天觀察C57BL/6小鼠自免疫后的神經(jīng)功能缺損評分、體重、精神狀態(tài)、活動情況等臨床表現(xiàn);隨后處死小鼠取脊髓腰膨大組織,使用HE染色和免疫組織化學(xué)染色的方法觀察小鼠脊髓腰膨大的組織病理學(xué)結(jié)果,即炎性細胞浸潤程度及Nrf2的表達情況,用實時熒光定量PCR法測定小鼠脊髓腰膨大組織Nrf2m RNA的表達水平。結(jié)果:1各組小鼠發(fā)病的一般情況和臨床表現(xiàn):NC組小鼠精神正常、食欲正常、毛色光澤、活動靈活自如、體重逐漸增加;α-LA組、EAE組小鼠自免疫后第10天左右均開始發(fā)病,出現(xiàn)體重下降、尾部及肢體癱瘓、精神差、食欲差、毛色黯淡、活動減少等癥狀,α-LA組小鼠上述癥狀較EAE組小鼠減輕。2各組小鼠發(fā)病第7天體重:EAE組和α-LA組小鼠體重較NC組均有所下降(P0.05),但EAE組小鼠體重減輕程度較α-LA組更為明顯(P0.05)。3各組小鼠發(fā)病第7天神經(jīng)功能缺損評分:EAE組及α-LA組小鼠神經(jīng)功能缺損評分明顯高于NC組(P0.05),且EAE組小鼠神經(jīng)功能缺損程度最重(P0.05)。4 HE染色:EAE0天組(EAE0)、EAE7天組(EAE7)以及EAE14天組(EAE14)小鼠脊髓腰膨大組織均存在炎性細胞浸潤;其中,以EAE7天組炎性細胞浸潤程度最為顯著。α-LA0天組(α-LA0)、α-LA7天組(α-LA7)和α-LA14天組(α-LA14)小鼠炎性細胞浸潤程度較輕,炎性病灶數(shù)明顯減少。5免疫組織化學(xué)染色:EAE0、EAE7、EAE14小鼠脊髓腰膨大組織Nrf2陽性細胞數(shù)低于NC組(P0.05);α-LA7、α-LA14 Nrf2陽性細胞數(shù)較正常對照組增多(P0.05);α-LA7 Nrf2陽性細胞數(shù)高于EAE7天組(P0.05);α-LA14 Nrf2陽性細胞數(shù)高于EAE14天組(P0.05)。6實時熒光定量PCR:EAE14小鼠脊髓腰膨大組織Nrf2m RNA的表達量低于NC組(P0.05);α-LA7小鼠脊髓腰膨大組織Nrf2m RNA的表達較EAE7明顯升高(P0.05);而α-LA14與EAE14的Nrf2m RNA的表達量無明顯差異(P0.05)。結(jié)論:1體重下降對EAE小鼠發(fā)病具有提示作用;神經(jīng)功能缺損評分對病情嚴重程度具有評價作用;α-硫辛酸能夠改善EAE小鼠的精神狀態(tài)、食欲、活動度等臨床表現(xiàn),減輕EAE小鼠體重下降程度,并降低其神經(jīng)功能缺損評分,對EAE小鼠具有治療和保護作用。2 Nrf2是機體內(nèi)重要的抗氧化應(yīng)激因子,α-硫辛酸有可能就是通過提高Nrf2的表達增強了EAE小鼠的抗氧化應(yīng)激作用。
【關(guān)鍵詞】：多發(fā)性硬化 實驗性自身免疫性腦脊髓炎 α-硫辛酸 抗氧化應(yīng)激 Nrf2
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R744.51
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-10
• 前言10-12
• 材料與方法12-21
• 結(jié)果21-23
• 附圖23-28
• 附表28-30
• 討論30-34
• 結(jié)論34-35
• 參考文獻35-39
• 綜述 氧化應(yīng)激與多發(fā)性硬化39-48
• 參考文獻45-48
• 致謝48-49
• 個人簡歷49-50

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本文編號：1008527