本文關(guān)鍵詞：腎移植受者UGT1A9、UGT1A8、UGT2B7、ABCC2、ABCG2和SLC01B3基因多態(tài)性與霉酚酸酯所致不良反應(yīng)的相關(guān)性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景器官移植已成為終末期腎衰竭有效的臨床治療手段,移植受者的長期存活率和生活質(zhì)量已成為廣泛關(guān)注的問題。器官移植術(shù)后的排斥反應(yīng)是影響移植受者術(shù)后生活質(zhì)量的重要因素,也是術(shù)后患者使用免疫抑制藥的主要原因,嚴(yán)重的排斥反應(yīng)會導(dǎo)致移植失敗。因此,實(shí)現(xiàn)免疫抑制藥的個體化用藥,不斷提高器官移植受者的存活率,成為現(xiàn)階段器官移植領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問題。霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil,MMF)屬雷帕霉素靶分子抑制劑,因其免疫抑制效果好,不良反應(yīng)發(fā)生率較低,在臨床獲得廣泛使用。但其顯著的個體代謝差異和狹窄的治療窗也是臨床應(yīng)用中的兩個重要影響因素。治療藥物監(jiān)測(Therapeutic drug monitoring,TDM)是現(xiàn)階段臨床使用最為常見的藥物濃度監(jiān)測手段,然而TDM不足以提供全面的解決方案,因?yàn)樵谳^低或者標(biāo)準(zhǔn)劑量下依然發(fā)現(xiàn)了毒副作用的存在。因免疫抑制藥需長期甚至終身服用,就患者而言,在得到良好療效的同時也需要考慮到經(jīng)濟(jì)承受能力。因此,如果能夠從遺傳的角度,建立免疫抑制劑的個體化用藥模型,在用藥前就對患者進(jìn)行初始劑量和常用劑量的預(yù)測,可在一定程度上降低不良反應(yīng),使得霉酚酸酯更加安全、有效、經(jīng)濟(jì)地得到利用。在眾多影響藥物吸收、分布和代謝的因素當(dāng)中,遺傳差異是最具有個體代表性的因素。研究表明,百分之二十到百分之九十的藥物代謝與患者遺傳特性有關(guān)。因此,藥物基因組學(xué)的研究對臨床用藥的指導(dǎo)具有重要意義,現(xiàn)階段國內(nèi)外對霉酚酸酯的基因多態(tài)性研究主要集中在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronosyh transferase,UGT)、多藥耐藥結(jié)合蛋白-2(Multidrug resistance-associated protein 2,MRP2)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B3(organic anion transporting polypeptide 1B3,OATP1B3)上。其中,UGT1A9-440CT、UGT1A9 I399CT、UGT1A8*2、UGT2B7 G211T、UGT2B7 A268G基因多態(tài)性,編碼MRP2的基因ABCC2-24CT、ABCC21249GA、ABCG2 C421A基因多態(tài)性,SLCO1B3 T334G位點(diǎn)的多態(tài)性與霉酚酸酯血藥濃度密切相關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn),OATP1B3可通過調(diào)節(jié)孕烷X受體(Pregnane X rece ptor,PXR)和組成性雄甾烷受體(Constitutive androstane receptor,CAR)的轉(zhuǎn)運(yùn),間接影響人體PXR和CAR的蛋白表達(dá)水平,進(jìn)而影響某些藥物代謝關(guān)鍵酶的表達(dá),而這類酶的遺傳特性個體差異較大。以上基因多態(tài)性對霉酚酸酯的藥動學(xué)具有十分重要的影響,弄清楚各基因位點(diǎn)突變對霉酚酸酯藥動學(xué)的影響,是實(shí)現(xiàn)霉酚酸酯個體化用藥的重要手段�，F(xiàn)階段國內(nèi)外的研究主要是討論相關(guān)基因位點(diǎn)的多態(tài)性與MMF血藥谷濃度的關(guān)系,尚沒有對相關(guān)位點(diǎn)的基因多態(tài)性與MMF所致相關(guān)不良反應(yīng)的關(guān)系進(jìn)行深入研究。目的通過測定服用霉酚酸酯的腎移植受者UGT1A9、UGT1A8、UGT2B7、ABCC2、ABCG2以及SLCO1B3基因多態(tài)性,研究轉(zhuǎn)運(yùn)酶、多藥耐藥相關(guān)蛋白以及其他基因多態(tài)性是否與霉酚酸酯所致不良反應(yīng)存在相關(guān)性,為腎臟移植受者霉酚酸酯的臨床個體化用藥提供參考。方法采用PCR-RFLP(聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性)技術(shù)對236名腎移植患者進(jìn)行以下基因位點(diǎn):UGT1A9-440CT、UGT1A9 I399CT、UGT1A8*2、UGT2B7 G211T、UGT2B7 A268G、ABCC2-24CT、ABCC21249GA、ABCG2 C421A、SLCO1B3 T334G多態(tài)性的檢測。將部分PCR產(chǎn)物送測序公司測序,驗(yàn)證PCR-RFLP方法分型的準(zhǔn)確性。用高效液相-熒光檢測器測定腎移植患者的MPA的血藥濃度。對入選的236名腎移植患者均查閱病例,記錄腎源(尸腎或親屬供腎)、年齡、性別、身高、質(zhì)量、BMI值、透析持續(xù)時間、移植年月、糖尿病史、高血壓病史、乙肝和丙肝感染史等臨床資料,以及移植術(shù)后3、6、12、24、36月的MMF、FK506、激素的劑量,肝腎的各項(xiàng)功能,血糖水平(FPG),血常規(guī)檢查等生化指標(biāo)。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS20.0軟件進(jìn)行處理,以P0.05表明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料結(jié)果用:均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示;使用統(tǒng)計(jì)學(xué)t檢驗(yàn)法、單因素方差分析法以及重復(fù)測量方差分析法來比較各組間臨床資料差異;采用統(tǒng)計(jì)學(xué)χ2檢驗(yàn)法來檢測各組間基因型、等位基因差異;采用logistic統(tǒng)計(jì)分析法來分析移植后MMF所致相關(guān)不良反應(yīng)的危險因素。結(jié)果236例入組患者中,77位患者發(fā)生不良反應(yīng),共計(jì)96人次,其中36例骨髓抑制,15例胃腸道反應(yīng),26例感染。不良反應(yīng)發(fā)生率為40.68%�；颊咭话阗Y料對比發(fā)現(xiàn),患者發(fā)生MMF所致相關(guān)不良反應(yīng)在BMI值、用藥時間、透析時間上具有顯著性差異(P0.05)。logistic逐步回歸分析顯示:用藥時間和術(shù)后3月時的MPA血藥谷濃度是MMF骨髓抑制毒性發(fā)生的危險因素。凝膠電泳分型與PCR產(chǎn)物直接測序結(jié)果一致。UGT1A9-440CT基因突變頻率為6.10%,本研究中未檢測到TT基因型突變;基因型和等位基因在各組間的分布均無顯著性差異;不同基因型組的一般臨床資料無顯著性差異;術(shù)后3月時CT基因型組的血藥谷濃度顯著高于CC基因型組。UGT1A9 I399CT基因突變頻率為53.20%;骨髓毒性組CC基因型分布顯著低于對照組;各組間等位基因分布無顯著性差異;術(shù)后24月時劑量存在Dose CCDose CTDose TT,且TT基因型組的劑量顯著低于CC基因型組;不同基因型在各時間點(diǎn)的MMF血藥谷濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。UGT2B7 G211T基因突變頻率為16.01%;基因型和等位基因在各組間的分布均無顯著性差異;TT基因型組在透析時間上顯著高于GG型組,術(shù)后12月時TT基因型組的劑量顯著低于GG基因型組;不同基因型在各時間點(diǎn)的MMF血藥谷濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。UGT2B7 A268G基因突變頻率為63.72%;骨髓毒性組、感染組AA基因型分布顯著高于對照組;A等位基因在對照組的分布顯著低于感染組;術(shù)后3月時GG基因型組的劑量顯著高于AA基因型組和AG基因型組;術(shù)后3月時AA基因型組血藥濃度顯著高于GG基因型組。UGT1A8*2基因突變頻率為56.40%;骨髓毒性組GG基因型分布顯著高于對照組;等位基因在各組間的分布無顯著性差異;術(shù)后3月時GG基因型組劑量顯著低于CG基因型組;術(shù)后3月時GG基因型組血藥谷濃度顯著高于CC基因型組。ABCC2-24C/T基因突變頻率為21.34%;骨髓毒性組CC基因型分布顯著高于對照組;等位基因在各組間的分布無顯著性差異;CT基因型組與CC基因型組在年齡上存在顯著性差異;不同基因型在各時間點(diǎn)的MMF血藥谷濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ABCC2 1249GA基因突變頻率為11.59%;基因型和等位基因在各組間的分布均無顯著性差異;GG基因型組與GA基因型組在BMI值上有顯著性差異;術(shù)后12月時GG基因型組的谷濃度顯著高于GA基因型組。ABCG2 C421A基因突變頻率為33.84%;胃腸道反應(yīng)組AA基因型分布顯著高于對照組;等位基因在各組間的分布無顯著性差異;AA基因型組在性別上的分布與CC、CA基因型組存在顯著性差異;術(shù)后6月時AA基因型組血藥谷濃度顯著高于CC基因型組。SLCO1B3 T334G基因突變頻率為71.65%。胃腸道反應(yīng)組GG基因型分布顯著高于對照組;G等位基因在胃腸道反應(yīng)組的分布顯著高于對照組;不同基因型組的一般臨床資料無顯著性差異;術(shù)后24月時GG基因型組血藥谷濃度顯著高于TT基因型組。UGT1A9-440CT基因型較CC基因型發(fā)生骨髓毒性的風(fēng)險增加3.514倍;UGT1A9 I399TT基因型較CC基因型發(fā)生骨髓毒性的風(fēng)險增加4.326倍;UGT2B7 G211T基因多態(tài)性與腎移植術(shù)后MMF所致不良反應(yīng)無顯著相關(guān)性;UGT2B7 268GG基因型較AA基因型發(fā)生機(jī)會感染的風(fēng)險增加3.254倍;UGT1A8*2GG基因型較CC基因型發(fā)生骨髓抑制毒性的風(fēng)險增加4.527倍;ABCC2-24CC基因型較TT基因型發(fā)生骨髓抑制毒性的風(fēng)險增加3.461倍;ABCC2 1249GA基因多態(tài)性與腎移植術(shù)后MMF所致不良反應(yīng)無顯著相關(guān)性;ABCG2 421AA基因型較CC基因型發(fā)生胃腸道反應(yīng)的風(fēng)險增加4.410倍;SLCO1B3 334GG基因型較TT基因型是發(fā)生胃腸道反應(yīng)的風(fēng)險增加5.624倍。結(jié)論UGT1A9-440CT、UGT1A9 I399CT、UGT1A8*2、UGT2B7 A268G、ABCC2-24CT、ABCG2 C421A、SLCO1B3 T334G位點(diǎn)的多態(tài)性與腎移植術(shù)后MMF所致相關(guān)不良反應(yīng)有關(guān)。UGT1A9-440CT、UGT1A9 I399TT、UGT1A8*2 GG、ABCC2-24CC是腎移植術(shù)后發(fā)生MMF所致骨髓抑制毒性的危險因素;UGT2B7 268GG基因型是腎移植術(shù)后發(fā)生MMF所致機(jī)會感染的危險因素;ABCG2 421 AA、SLCO1B3 334 GG基因型是腎移植術(shù)后發(fā)生MMF所致胃腸道反應(yīng)的獨(dú)立危險因素。
【關(guān)鍵詞】：霉酚酸酯 基因多態(tài)性 腎移植 不良反應(yīng) UGT ABCC2 ABCG2 SLCO1B3
【學(xué)位授予單位】：湖北中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R699.2
【目錄】：

• 摘要5-10
• ABSTRACT10-17
• 中英文縮略詞表17-18
• 前言18-23
• 第一章 腎移植術(shù)后霉酚酸酯相關(guān)不良反應(yīng)的危險因素研究23-31
• 1. 研究對象與材料23-25
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法25-26
• 3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果26-28
• 4. 討論28-31
• 第二章 HPLC-熒光法測定腎移植受者血漿中霉酚酸的濃度31-39
• 1. 研究對象與材料31-32
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法32-36
• 3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果36
• 4. 討論36-39
• 第三章 UGT基因多態(tài)性與腎移植患者術(shù)后霉酚酸酯所致不良反應(yīng)的相關(guān)性研究39-70
• 1. 研究對象與材料40
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法40-46
• 3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果46-66
• 4. 討論66-70
• 第四章 ABCC2基因多態(tài)性與腎移植患者術(shù)后霉酚酸酯所致不良反應(yīng)的相關(guān)性研究70-84
• 1. 研究對象與材料71
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法71-72
• 3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果72-81
• 4. 討論81-84
• 第五章 ABCG2、SLCO1B3基因多態(tài)性與腎移植患者術(shù)后霉酚酸酯所致不良反應(yīng)的相關(guān)性研究84-98
• 1. 研究對象與材料85
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法85-87
• 3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果87-96
• 4. 討論96-98
• 全文總結(jié)98-102
• 參考文獻(xiàn)102-112
• 綜述112-123
• 參考文獻(xiàn)118-123
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表論文123-124
• 致謝124

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 宋青;張華峰;戴博;張福成;;高效液相色譜法測定人血漿中霉酚酸的濃度[J];解放軍藥學(xué)學(xué)報;2011年03期

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 鄒明;UGT2B7基因多態(tài)性與丙戊酸血藥濃度的相關(guān)性研究[D];中南大學(xué);2011年

2 龐良芳;UGT1A9和UGT2B7的基因多態(tài)性對麥考酚酸藥代動力學(xué)的影響[D];中南大學(xué);2009年

  本文關(guān)鍵詞：腎移植受者UGT1A9、UGT1A8、UGT2B7、ABCC2、ABCG2和SLC01B3基因多態(tài)性與霉酚酸酯所致不良反應(yīng)的相關(guān)性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：480953