本文關鍵詞：微小RNA-21、RNA-155與蛋白OPN、TGFBI在膀胱尿路上皮癌中的診斷及臨床意義的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景膀胱癌(bladder cancer)是最常見的泌尿系腫瘤之一。據我國據腫瘤登記中心數據顯示,2008年全國膀胱癌發(fā)病率高達7.49/10萬,其中城市男性發(fā)病率最高(13.07/10萬),而國際標化發(fā)病率僅為4.53/10萬,數據也顯示膀胱癌是我國男性發(fā)病率最高的泌尿生殖惡性腫瘤。膀胱尿路上皮癌(bladder urothelial carcinoma,BUC)占膀胱癌的百分之九十以上,經尿道膀胱腫瘤電切(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)術后復發(fā)率較高,1年復發(fā)率達15-61%,5年高達31-78%。由于膀胱尿路上皮癌有較高復發(fā)率,需要長期監(jiān)測、治療必然會給患者帶來較大的經濟壓力。因此,對于膀胱尿路上皮癌更需要一種有效的方法或技術來及時診斷和監(jiān)測,爭取最佳的治療時期,減少膀胱尿路上皮癌進一步進展,降低患者的經濟壓力。膀胱鏡檢查、尿脫落細胞學檢查是膀胱尿路上皮癌診斷的經典方法。膀胱鏡檢查具有較高的敏感性及特異性,但具有創(chuàng)傷性、存在并發(fā)癥的可能,如泌尿系感染、疼痛、出血等,長期檢查也會帶來較高的花費;尿脫落細胞學檢查在診斷NMIBC時具有較高的特異性為86-90%,但敏感性較低,通常為33-48%,并且低級別的NMIBC中其準確度低于60%。目前,美國食品與藥品管理總局(the Food and Drug Administration,FDA)已批準核基質蛋白22(nuclear Matrix Protein 22,NMP22)、膀胱腫瘤抗原(bladder tumor antigen,BTA)及ImmunoCyt/uCyt+應用于臨床診斷膀胱癌,但容易受到其他因素的影響,假陽性率很高,暫不能取代膀胱鏡檢查被推薦應用于臨床工作。因此,需要新的生物標志物來診斷、監(jiān)測膀胱尿路上皮癌。microRNA(mi RNA,miR)是一種非編碼的微小RNA分子,通常由18-24個核苷酸組成,可與信使RNA的C端非翻譯區(qū)結合,在蛋白表達過程中起到轉錄后調節(jié)作用。文獻顯示miRNA分子穩(wěn)定存在組織、血液、尿液等樣本中,而血液及尿液中的miRNA分子可作為疾病診斷及預后的非侵入性標志物。本實驗將利用這一點探索血清及尿液中miR-21、miR-155分子在膀胱尿路上皮癌的表達情況,尋找特異性強、靈敏度高的生物標志物。血清、尿液中檢測蛋白質的含量是臨床疾病診斷的經典方法,如PSA診斷前列腺癌。骨橋蛋白(osteopontin,opn)及轉化生長因子β誘導蛋白(betatransforminggrowthfactor-induced,tgfbi)是兩種在膀胱尿路上皮癌中高表達的蛋白,通過閱讀文獻懷疑其可能在膀胱尿路上皮癌血清、尿液中異常表達。本實驗利用酶聯(lián)免疫吸附測定法(enzyme1inkedimmunosorbentassay,elisa)探索opn及tgfbi在膀胱尿路上皮癌患者血清及尿液中的含量,進一步分析與臨床病理學的關系,及對膀胱尿路上皮癌診斷的臨床應用價值。研究目的:收集蘭州軍區(qū)總醫(yī)院膀胱尿路上皮癌患者、泌尿系良性疾病患者及健康志愿者的血清、尿液樣本及病例資料,采用rt-pcr及雙抗體夾心elisa法分別檢測三組血清、尿液樣本中mir-21、mir-155及opn、tgfbi的表達量。1、了解mir-21、mir-155、opn、tgfbi在不同組別血清、尿液標本中表達的差異性;2、了解mir-21、mir-155、opn、tgfbi在膀胱尿路上皮癌不同分期及分級患者血清、尿液標本中表達的差異性;3、根據血清、尿液中mir-21、mir-155、opn、tgfbi檢測結果,探討血清及尿液兩者單獨或聯(lián)合診斷膀胱尿路上皮癌的敏感性及特異性。研究方法:1、利用rt-pcr的方法分別檢測膀胱尿路上皮癌患者、泌尿系良性疾病患者及健康志愿者三組血清、尿液樣本中mir-21、mir-155的表達量;2、利用雙抗體夾心elisa法分別檢測膀胱尿路上皮癌患者、泌尿系良性疾病患者及健康志愿者三組血清、尿液樣本中opn、tgfbi的表達量;3、利用受試者工作特征曲線(roc)及曲線下面積(auc)判斷血清及尿液中mir-21、mir-155、opn、tgfbi水平對膀胱尿路上皮癌患者的診斷價值。實驗結果:1、膀胱尿路上皮癌組血清、尿液mir-21相對表達量均高于良性疾病組、健康對照組(p0.01),后兩者相比也具有統(tǒng)計學意義(p0.05),血清mir-21相對表達量與患者的肌層浸潤、病理級別、有無轉移之間相關(p0.01),而與患者的年齡、性別無關(p0.05);尿液mir-21僅與病理級別(p0.01)、有無轉移(p0.05)之間相關;血清、尿液mir-21對膀胱尿路上皮癌診斷的敏感性分別為90.0%、82.5%,特異性分別為80.0%、76.7%;2、膀胱尿路上皮癌組血清mir-155相對表達量均高于泌尿系良性疾病組、健康對照組,有統(tǒng)計學差異(p0.01),后兩者相比也具有統(tǒng)計學意義(p0.05),而尿液中mir-155相對表達量僅高于健康對照組(p0.05),其他組之間相比無統(tǒng)計學意義(p0.05);血清mir-155相對表達量與患者的肌層浸潤、有無轉移之間相關(P0.05),而與患者的病理級別、年齡、性別無關(P0.05);尿液miR-155僅與患者的有無轉移之間相關(P0.05);血清miR-155對膀胱尿路上皮癌診斷的敏感性分別為82.5%、62.5%,特異性分別為63.3%、73.3%;3、膀胱尿路上皮癌組血清、尿液中OPN的表達均顯著高于泌尿良性疾病組與健康對照組(P0.01),后兩者之間并無統(tǒng)計學差異(P0.05),血清OPN表達量與患者的肌層浸潤、病理級別、有無轉移之間相關(P0.05),而與患者的年齡、性別無關(P0.05);但尿液OPN與臨床病理特征無關,血清及尿液OPN對膀胱尿路上皮癌診斷的敏感性分別為90.0%、77.5%,特異性分別為80.0%、80.0%;4、膀胱尿路上皮癌組血清、尿液中TGFBI的表達顯著高于泌尿良性疾病組(P0.05)與健康對照組(P0.01),但后兩者之間并無統(tǒng)計學差異(P0.05),血清、尿液TGFBI表達量與患者的肌層浸潤、病理級別、有無轉移、年齡、性別無關(P0.05);血清、尿液TGFBI對膀胱尿路上皮癌診斷的敏感性分別為65.0%、67.5%,特異性分別為70.0%、76.7%。結論:miR-21、miR-155、OPN、TGFBI在膀胱尿路上皮癌患者血清及尿液中均異常高表達,其中miR-21、OPN表達水平更高,血清表達水平比尿液表達較高,可能與膀胱尿路上皮癌組織異常表達有關,對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移產生一定的影響;在某種程度上也與患者的臨床病理特征密切相關,提示患者的預后可能較差;其未來可能成為膀胱癌診斷及預后的新生物標志物,甚至為輸尿管癌、腎盂癌、血尿癥狀的尿路上皮癌患者提供一種早期診斷的方法,也可能為治療膀胱癌提供一個新的、潛在價值的治療靶點。
【關鍵詞】：膀胱尿路上皮癌 微小RNA-21 微小RNA-155 骨橋蛋白 TGFBI 診斷 生物標志物
【學位授予單位】：蘭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.14
【目錄】：

• 中文摘要3-6
• Abstract6-14
• 前言14-19
• 第一章：基因水平檢測miR-21與miR-155在膀胱尿路上皮癌中的表達19-35
• 材料與方法19-24
• 一、材料19-21
• 二、方法21-23
• 三、統(tǒng)計學分析23-24
• 實驗結果24-30
• 1、血清及尿液mi R-21 在膀胱尿路上皮癌中的表達24-26
• 1.1 膀胱尿路上皮癌組、良性疾病組與健康對照組血清及尿液mi R-21相對表達量的比較24
• 1.2 血清、尿液中mi R-21 相對表達量在膀胱尿路上皮癌不同分期之間的比較24-25
• 1.3 血清、尿液中mi R-21 相對表達量在膀胱尿路上皮癌不同級別之間的比較25
• 1.4 血清、尿液中mi R-21 相對表達量在膀胱尿路上皮癌組有無轉移之間的比較25
• 1.5 血清、尿液mi R-21 相對表達量在膀胱尿路上皮癌組不同年齡及性別之間的比較25-26
• 1.6 血清、尿液mi R-21 相對表達量檢測對膀胱尿路上皮癌診斷的意義26
• 2、血清及尿液mi R-155 在膀胱尿路上皮癌中的表達26-30
• 2.1 膀胱尿路上皮癌組、良性疾病組與健康對照組血清、尿液mi R-155相對表達量的比較26-27
• 2.2 血清、尿液中mi R-155 相對表達量在膀胱尿路上皮癌不同分期之間的比較27
• 2.3 血清、尿液中mi R-155 相對表達量在膀胱尿路上皮癌不同級別之間的比較27-28
• 2.4 血清、尿液中mi R-155 相對表達量在膀胱尿路上皮癌組有無轉移之間的比較28
• 2.5 血清、尿液mi R-155 相對表達量在膀胱尿路上皮癌組不同年齡及性別之間的差異28
• 2.6 血清、尿液mi R-155 相對表達量檢測對膀胱尿路上皮癌診斷的意義28-30
• 討論30-34
• 小結34-35
• 第二章：蛋白水平檢測OPN與TGFBI在膀胱尿路上皮癌中的表達35-54
• 材料與方法35-40
• 一、材料35-37
• 二、方法37-39
• 三、統(tǒng)計學分析39-40
• 實驗結果40-50
• 1、血清及尿液OPN在膀胱尿路上皮癌中的表達40-44
• 1.1 膀胱尿路上皮癌組、良性疾病組與健康對照組血清及尿液OPN表達水平的比較40-41
• 1.2 血清、尿液中OPN表達水平在膀胱尿路上皮癌患者不同分期之間的比較41-42
• 1.3 血清、尿液中OPN表達水平在膀胱尿路上皮癌患者不同級別之間的比較42
• 1.4 血清、尿液中OPN表達水平在膀胱尿路上皮癌組有無轉移之間的比較42-43
• 1.5 血清、尿液OPN表達水平在膀胱尿路上皮癌組不同年齡及性別之間的差異43-44
• 1.6 血清、尿液OPN檢測對膀胱尿路上皮癌診斷的意義44
• 2、血清及尿液TGFBI在膀胱尿路上皮癌中的表達44-50
• 2.1 膀胱尿路上皮癌組、良性疾病組與健康對照組血清及尿液TGFBI表達水平的比較44-46
• 2.2 血清、尿液中TGFBI表達水平在膀胱尿路上皮癌患者不同分期之間的比較46
• 2.3 血清、尿液中TGFBI表達水平在膀胱尿路上皮癌患者不同分期之間的比較46-47
• 2.4 血清、尿液中TGFBI表達水平在膀胱尿路上皮癌組有無轉移之間的比較47-48
• 2.5 血清、尿液TGFBI表達水平在膀胱尿路上皮癌不同年齡及性別之間的差異48
• 2.6 血清、尿液TGFBI檢測對膀胱尿路上皮癌診斷的意義48-50
• 討論50-53
• 小結53-54
• 全文結論54-55
• 研究展望55-56
• 圖片56-59
• 參考文獻59-65
• 在學期間的研究成果65-66
• 致謝66-67
• 綜述 新型內鏡成像技術在膀胱癌診斷中的應用進展67-73
• 參考文獻71-73

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