本文關(guān)鍵詞：Ⅱ型心腎綜合征患者血漿中白細(xì)胞介素-27的水平變化及其臨床意義的初步探討，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：心腎綜合征(cardiorenal syndrome,CRS)是近年來針對心臟合并腎臟損害提出的一組臨床綜合征,它是指心臟或腎臟其中一器官的急性或慢性損害導(dǎo)致的另一器官的急性或慢性受損。Ronco于2008年根據(jù)心腎發(fā)病的急慢及先后,將CRS分為5型,其中Ⅱ型CRS即狹義的心腎綜合征,它是指慢性心衰(chronic heart failure,CHF)合并慢性腎功能不全(ahronic kidney dysfunction,CKD)的臨床綜合征。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示,63%的CHF患者可出現(xiàn)CKD,在一項(xiàng)急性失代償性心衰注冊研究(Acute Decompensated Heart Failure National Registry,ADHERE)中,對105000名住院的急性心衰患者進(jìn)行調(diào)查分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)30%患者有慢性腎功能不全病史,21%的患者血肌酐水平2mg/dl,9%的患者血肌酐水平超過3 mg/dl;在另一項(xiàng)754名門診心衰患者調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn),僅有17%患者肌酐清除率90 m L/min,39%的紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)心功能IV級(jí)和31%的NYHA III級(jí)患者肌酐清除率30 m L/min。而在CKD患者中心血管疾病的病死率是正常人群的10-20倍,心血管疾病占CKD患者總死亡人數(shù)的50%。以上臨床研究數(shù)據(jù)提示急、慢性心力衰竭和腎功能不全之間存在交互影響是CRS發(fā)病的關(guān)鍵。早期研究認(rèn)為CRS中心腎交互損傷主要通過以下機(jī)制實(shí)現(xiàn):在CHF早期為保證正常的心臟排血量,機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的興奮性增強(qiáng),腎素、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AT II)及醛固酮生成增多,長期神經(jīng)激素內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活可導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生壞死、凋亡、心肌纖維化,長期引起心室重構(gòu),導(dǎo)致心臟收縮功能下降,血漿中大量的腎素和血管緊張素可引起腎臟出球動(dòng)脈的收縮和腎小管周毛細(xì)血管滲透壓的升高,使腎小球?yàn)V過率下降,同時(shí)升高的醛固酮激素可導(dǎo)致腎小管出現(xiàn)纖維化,使CHF患者出現(xiàn)腎功能損傷。由于CRS尚缺乏廣泛認(rèn)可的臨床治療指南,CRS的治療方案仍局限于心、腎衰竭/功能不全或已知CRS發(fā)病機(jī)制的針對性治療。針對以上CRS的發(fā)病機(jī)制,目前利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker,ARB)、促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin,EPO)等以及持續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)等藥物和方式已應(yīng)用于CRS的治療。其中ACEI或ARB類藥物已成為治療CHF合并CKD的基石,這些藥物不僅可拮抗神經(jīng)激素的激活、改善心肌重構(gòu),還可減少尿蛋白,在一定程度上可延緩CHF的病情進(jìn)展和腎功能惡化,對CHF合并CKD患者的預(yù)后有所改善。但目前還沒有大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明這些藥物能夠顯著改善CRS預(yù)后,特別是Ⅱ型CRS患者的死亡率仍較高,預(yù)后差;提示存在尚未被發(fā)現(xiàn)的其它重要機(jī)制促進(jìn)Ⅱ型CRS的發(fā)生發(fā)展。目前研究報(bào)道Ⅱ型CRS的病理生理學(xué)機(jī)制可能與神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活、氧化應(yīng)激反應(yīng)、一氧化氮(nitric oxide,NO)和活性氧(reactive Oxygen Species,ROS)的失衡、貧血等有關(guān)。而伴隨氧化應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng),炎癥反應(yīng)在Ⅱ型CRS發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要角色。越來越多證據(jù)表明,免疫激活和炎癥反應(yīng)是Ⅱ型CRS的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制。研究顯示在Ⅱ型CRS患者外周血中促炎因子白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)的顯著升高,并且這些促炎癥因子表達(dá)隨著心腎功能惡化、抑炎因子如白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)和轉(zhuǎn)錄生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)降低而升高;表明促炎和抑炎等炎癥因子的失衡與Ⅱ型CRS發(fā)病密切相關(guān)。白細(xì)胞介素-27(interleukin-27,IL-27)是具有促炎和抑炎雙向調(diào)節(jié)作用細(xì)胞因子,其主要通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1(signal transducers activators transcription1,STAT1)和STAT3兩條信號(hào)通路進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo),發(fā)揮生物學(xué)作用。IL-27通過激活STAT1信號(hào)通路,誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞(T helper 1,TH1)細(xì)胞發(fā)育所需的特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet的表達(dá),促進(jìn)TH1細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ),同時(shí)抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tegulatory T cell,Treg)細(xì)胞分泌抗炎細(xì)胞因子TGF-β發(fā)揮促炎作用;還可通過激活STAT1和STAT3信號(hào)通路抑制TH17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17,促進(jìn)1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(type 1 regulatory T cell,Tr1)細(xì)胞分泌IL-10限制炎癥反應(yīng)。IL-27對TH1細(xì)胞的分化具有雙重調(diào)節(jié)作用,在機(jī)體炎癥反應(yīng)早期,IL-27主要促進(jìn)TH1細(xì)胞分化發(fā)揮促炎作用,而在炎癥反應(yīng)晚期,IL-27可對TH1細(xì)胞進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié),限制過強(qiáng)的炎癥反應(yīng),以維持機(jī)體的免疫平衡。目前研究已報(bào)道IL-27與CHF、冠心病的病情發(fā)展相關(guān),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-27具有抑制動(dòng)脈動(dòng)脈硬化作用。那么,IL-27在Ⅱ型CRS中扮演何種角色,有待進(jìn)一步研究。本實(shí)驗(yàn)通過觀察IL-27在Ⅱ型CRS外周血中的表達(dá),從臨床的角度探討了IL-27與Ⅱ型CRS的潛在關(guān)系。研究目的:通過觀察IL-27在Ⅱ型CRS中的水平變化,探討IL-27與Ⅱ型CRS的關(guān)系。資料與方法1.臨床資料選擇2013年11月至2014年8月于我院心內(nèi)科住院的CHF患者120例,分別記錄患者的性別、年齡、身高、體重、血壓、NYHA心功能分級(jí)、危險(xiǎn)因素、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、空腹血糖(fasting blood-glucose,FBG)、病因、應(yīng)用藥物、LVEF、E/A值等指標(biāo)。同期我院健康體檢者30例作為對照組。2.排除標(biāo)準(zhǔn)急、慢性感染者、自身免疫性疾病者、風(fēng)濕性心臟瓣膜病3個(gè)月內(nèi)有風(fēng)濕活動(dòng)者、甲狀腺功能異常者、惡性腫瘤患者、明顯肝功能不全者、原發(fā)性、繼發(fā)性腎功能不全者。3.方法CHF患者根據(jù)腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,GFR)60ml/min,分為Ⅱ型CRS組70例和單純CHF組50例,其中Ⅱ型CRS組按紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí),可分為NYHAⅡ級(jí)組28例,NYHAⅢ級(jí)組24例,NYHAⅣ級(jí)組18例;Ⅱ型CRS組按GFR分期,CKD3(GFR30-59ml/min)22例,CKD4(GFR15-29ml/min)25例,CKD5(GFR15ml/min)23例。同期我院健康體檢者30例作為對照組。分別檢測Ⅱ型CRS組、單純CHF、對照組血漿IL-27(酶聯(lián)免疫吸附法)、BNP(直接化學(xué)發(fā)光法)、Cys-c(免疫透射比濁法檢測)、Hcy(循環(huán)酶法檢測)及hs-CRP(免疫比濁法)水平變化,所有研究對象均于入院后48h內(nèi)完成超聲心功能檢查。觀察不同組別,Ⅱ型CRS組中不同心功能分級(jí)、不同腎功能分期血清IL-27、Cys-c、Hcy、BNP、LVEF、hs-CRP水平變化。分析其IL-27與超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)、血清光抑素-c(Cystatin-c,Cys-c)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)及左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)的相關(guān)性使用SPSS18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(`x±s)表示,若滿足方差齊性,多組之間比較應(yīng)用單因素方差分析(One-way ANOVA),組間多重比較采用LSD法,若方差不齊則采用校正Welch檢驗(yàn),組間多重比較采用Dunnett's T3檢驗(yàn),IL-27與hs-CRP、BNP、LVEF、Cys-c、Hcy相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析,P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法結(jié)果1.一般臨床資料比較三組患者在年齡分布、性別、吸煙、體重指數(shù)、血脂中比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);Ⅱ型CRS組、單純心衰組FBG高于健康對照組(P0.05),Ⅱ型CRS組、單純心衰組FBG比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);Ⅱ型CRS組、單純心衰組Hb較健康對照組低(P0.05),且Ⅱ型CRS組較單純心衰組低(P0.05)。2.IL-27、心腎功能相關(guān)指標(biāo)表達(dá)情況Ⅱ型CRS組、單純CHF組血漿IL-27、Hcy、Cys-c、hs-CRP、BNP水平較健康對照組升高(P0.05),且Ⅱ型CRS組較單純CHF高(P0.05);Ⅱ型CRS組、單純CHF組LVEF較健康對照組低(P0.05),且Ⅱ型CRS組低于單純CHF組(P0.05)。3.不同NYHA分級(jí)IL-27與觀察指標(biāo)比較IL-27、Hcy、Cys-c、hs-CRP、BNP水平隨著NYHA II級(jí)、NYHA III級(jí)、NYHA IV的順序變化而依次升高(P0.05),而LVEF隨著心功能分級(jí)的升高而降低(P0.05),心功能Ⅳ級(jí)組Cys-c水平較心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)高,而心功能Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)之間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.不同CKD分期IL-27與觀察指標(biāo)比較IL-27、Hcy、Cys-c、hs-CRP、BNP水平隨著CKD3期、CKD4期、CKD5期順序變化而依次升高(P0.05),而LVEF在CKD不同分期中比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5.IL-27與觀察指標(biāo)的相關(guān)性分析血清IL-27水平與hs-CRP、BNP、Hcy、Cys-c水平呈正相關(guān)(P0.05),與LVEF呈負(fù)相關(guān)(P0.05)。6.多元線性回歸分析表明hs-CRP、BNP、Hcy、Cys-c、LVEF是IL-27的影響因素。結(jié)論:IL-27在Ⅱ型CRS患者中的表達(dá)增高,且血清IL-27水平與Hcy、Cys-c、hs-CRP、BNP水平呈正相關(guān),與LVEF呈負(fù)相關(guān),表明IL-27隨著心功能及腎功能的惡化而升高,提示IL-27與Ⅱ型II型CRS發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：心腎綜合征 白細(xì)胞介素(IL)-27 腦鈉肽 炎癥反應(yīng)
【學(xué)位授予單位】：南華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R541.6;R692.5
【目錄】：

• 摘要4-11
• Abstract11-22
• 第1章 前言22-32
• 1.1 CRS的分型22
• 1.2 Ⅱ型CRS的發(fā)病機(jī)制22-28
• 1.3 IL-27的生物學(xué)性質(zhì)及作用28-30
• 1.4 IL-27與II型CRS30-32
• 第2章 材料與方法32-36
• 2.1 研究對象32
• 2.2 研究方法32-36
• 第3章 結(jié)果36-48
• 3.1 一般臨床資料36-38
• 3.2 IL-27、心腎功能相關(guān)指標(biāo)比較38-40
• 3.3 按NYHA分級(jí)IL-27與各觀察指標(biāo)比較40-42
• 3.4 按CKD分期IL-27與觀察指標(biāo)比較42-44
• 3.5 IL-27與觀察指標(biāo)的相關(guān)性分析44-46
• 3.6 IL-27水平與各相指標(biāo)的回歸相關(guān)性分析46-48
• 第4章 討論48-54
• 4.1 hs-CRP與心、腎衰竭的關(guān)系48-49
• 4.2 IL-27與Ⅱ型CRS49
• 4.3 BNP與Ⅱ型CRS的相關(guān)性49-50
• 4.4 同型半胱氨酸（Hcy）與Ⅱ型CRS組50-51
• 4.5 胱抑素C（Cys-c）與Ⅱ型CRS51-54
• 第5章 結(jié)論54-56
• 參考文獻(xiàn)56-64
• 綜述64-70
• 參考文獻(xiàn)68-70
• 攻讀學(xué)位期間成果70-72
• 致謝72

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