本文關(guān)鍵詞：丁基苯酞對(duì)1型糖尿病肝損傷大鼠Nrf2-ARE信號(hào)通路的影響，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：糖尿病肝損傷是指糖尿病引起的肝臟組織學(xué)和功能學(xué)的異常改變,屬于糖尿病的慢性并發(fā)癥,多發(fā)于2型糖尿病(T2DM)。糖尿病肝損傷常有以下病理學(xué)表現(xiàn):(1)肝糖原累積;(2)脂肪肝:肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)脂滴,多為輕度脂肪變性;(3)肝硬化:糖尿病并發(fā)肝硬變發(fā)生率較低,早期肝損傷甚至輕度脂肪變性時(shí)即可見(jiàn)膠原纖維增生;(4)非特異性細(xì)胞變性如肝細(xì)胞嗜酸性變等;(5)微血管病變、脂肪肉芽腫等改變。近年來(lái)隨著對(duì)糖尿病并發(fā)癥研究的不斷深入,其發(fā)病機(jī)制有包括:多元醇通路活性增高、晚期糖基化終末產(chǎn)物生成增多、蛋白激酶C激活、己糖胺通路活性增高。Brownlee教授等學(xué)者認(rèn)為,糖尿病并發(fā)癥的中心機(jī)制為“氧化應(yīng)激”,即高糖引起活性氧生成過(guò)多最終導(dǎo)致糖尿病微血管損傷。作為機(jī)體最重要的抗氧化通路,Nrf2-ARE信號(hào)通路調(diào)控編碼抗氧化蛋白,并可抑制脂質(zhì)沉積,增強(qiáng)肝細(xì)胞解毒和抗氧化能力。當(dāng)機(jī)體暴露于活性氧族(ROS)時(shí),Nrf2與ARE結(jié)合,調(diào)控下游抗氧化酶和II相解毒酶(如過(guò)氧化氫酶、硫氧還蛋白還原酶、血紅素氧合酶-1等)的表達(dá)從而抵御氧化應(yīng)激。而此通路在糖尿病肝損傷機(jī)制的研究未見(jiàn)報(bào)道。丁基苯酞(恩必普)為我國(guó)臨床常用治療腦血管類疾病的藥物,可有效改善腦組織缺血再灌注引起的氧化應(yīng)激,具有抑制谷氨酸釋放,降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度,抑制自由基和提高抗氧化酶活性等作用。但其應(yīng)用于糖尿病肝損傷方面研究國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道。目的:本實(shí)驗(yàn)通過(guò)應(yīng)用丁基苯酞對(duì)糖尿病肝損傷模型大鼠進(jìn)行干預(yù),觀察氧化應(yīng)激水平及Nrf2通路變化,探討氧化應(yīng)激在糖尿病肝損傷中的作用以及丁基苯酞可能的治療機(jī)制。方法:60只健康雄性SD大鼠,隨機(jī)分為對(duì)照組(Control)、糖尿病模型組(DM)、丁基苯酞組(NBP)。適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后,除對(duì)照組外,余大鼠組腹腔注射1%STZ(60mg/kg),對(duì)照組腹腔注射相當(dāng)劑量枸櫞酸緩沖液,72h后連續(xù)3次尾靜脈取血測(cè)血糖,以≥16.7 mmol/L為DM造模成功標(biāo)準(zhǔn)。造模成功后,正常組給予相當(dāng)劑量的飲用水灌胃,模型組給予相當(dāng)劑量的玉米油灌胃,丁基苯酞組按80mg/kg灌胃,總共12周。于后12周末,禁食12h,麻醉狀態(tài)下稱重,股動(dòng)脈取血,分離血清,測(cè)定ALT、AST、GLU、TG、TC、HDL、LDL、MDA、T-SOD;摘取肝臟,留取部分組織置于4%多聚甲醛固定液,PAS染色觀察大鼠肝臟糖原分布,Fn免疫組化半定量細(xì)胞外基質(zhì)水平;留取肝組織置于PBS中漂洗后液氮速凍,-800C低溫冰箱長(zhǎng)期保存,用于檢測(cè)肝組織MDA含量、T-SOD活力,Western Blot法檢測(cè)肝臟Nrf2、HO-1、Catalase的表達(dá)及分布情況。結(jié)果:1實(shí)驗(yàn)大鼠的一般狀況實(shí)驗(yàn)過(guò)程中除對(duì)照組外,其余兩組均有死亡情況,其中模型組死亡10只,丁基苯酞組死亡8只,死亡原因可能與長(zhǎng)期高血糖引起的酮癥酸中毒及各臟器功能紊亂衰竭有關(guān),丁基苯酞組不排除個(gè)別大鼠因?qū)λ幬锂a(chǎn)生的毒性不耐受而死亡。對(duì)照組大鼠體重呈進(jìn)行性增長(zhǎng),反應(yīng)靈敏,毛色有光澤,糞便呈麥粒樣,尿量、飲水量正常,飲食正常。其余各組大鼠腹腔注射STZ后,多尿多飲多食癥狀明顯,并逐漸表現(xiàn)出體重減輕,精神萎靡,反應(yīng)遲鈍,毛色暗淡無(wú)光澤,便溏。2各組大鼠肝臟病理形態(tài)學(xué)改變PAS糖原染色可見(jiàn)正常組大鼠肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)散在紫紅色糖原顆粒,分布較均勻,界限清楚,染色深。模型組大鼠糖原顆粒含量明顯減少,分布稀疏、不均勻。丁基苯酞組大鼠糖原含量明顯增多且分布均勻。3各組大鼠血清ALT、AST、GLU、TC、TG、LDL、HDL含量各組大鼠血清ALT、AST、GLU、TC、TG、LDL含量結(jié)果顯示:與對(duì)照組相比,模型組、丁基苯酞組大鼠血清明顯升高(P0.05);與模型組相比,丁基苯酞組大鼠血清以上指標(biāo)明顯降低(P0.05)。各組大鼠血清HDL含量結(jié)果顯示:與對(duì)照組相比,模型組、丁基苯酞組大鼠血清HDL明顯降低(P0.05);與模型組相比,丁基苯酞組大鼠血清HDL明顯升高(P0.05)。4各組大鼠血清及肝臟組織MDA含量及T-SOD活力各組大鼠血清及肝組織MDA含量結(jié)果顯示:與對(duì)照組相比,模型組、丁基苯酞組大鼠明顯升高(P0.05);與模型組相比,丁基苯酞組大鼠明顯降低(P0.05)。各組大鼠血清及肝組織T-SOD含量結(jié)果顯示:與對(duì)照組相比,模型組、丁基苯酞組大鼠明顯升高(P0.05);與模型組相比,丁基苯酞組大鼠明顯升高(P0.05)。5各組大鼠肝組織Nrf2、HO-1、Catalase、Fn的表達(dá)水平①免疫組化示:Nrf2蛋白陽(yáng)性表達(dá)于肝細(xì)胞核中,同對(duì)照組相比,糖尿病組Nrf2在胞核內(nèi)表達(dá)明顯增強(qiáng),丁基苯酞組尤為突出(P0.05);HO-1、Catalase作為Nrf2下游的兩個(gè)抗氧化蛋白,在三組動(dòng)物肝細(xì)胞胞質(zhì)中均有表達(dá),而丁基苯酞組表達(dá)較高(P0.05)。對(duì)照組Fn于中央靜脈及匯管區(qū)少有分布,同期模型組表達(dá)較高,丁基苯酞組Fn表達(dá)明顯減少(P0.05)。②Western Blot提示:各組大鼠肝組織Nrf2水平結(jié)果顯示,同對(duì)照組相比,模型組和丁基苯酞組肝臟細(xì)胞核表達(dá)較高(P0.05);同模型組相比,丁基苯酞組明顯升高(P0.05)。各組大鼠肝組織HO-1、Catalase水平結(jié)果顯示,同對(duì)照組相比,模型組和丁基苯酞組肝臟細(xì)胞核表達(dá)較高(P0.05);同模型組相比,丁基苯酞組明顯升高(P0.05)。結(jié)論:1 1型糖尿病肝損傷大鼠存在糖脂代謝紊亂及肝功能異常。2氧化應(yīng)激參與糖尿病肝損傷的發(fā)病機(jī)制。3 Nrf2及其下游抗氧化蛋白上調(diào)參與糖尿病肝損傷的抗氧化防御機(jī)制。4丁基苯酞可特異激活Nrf2,改善氧化應(yīng)激,糾正糖脂代謝紊亂,從而減輕糖尿病肝損傷。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病肝損傷 丁基苯酞 氧化應(yīng)激 Nrf2 HO-1 Catalase
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R587.1
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文縮寫11-12
• 前言12-13
• 材料與方法13-22
• 結(jié)果22-25
• 附圖25-31
• 附表31-33
• 討論33-36
• 小結(jié)36
• 參考文獻(xiàn)36-40
• 綜述 Nrf2:治療肝臟疾病的一個(gè)潛在的新靶點(diǎn)40-52
• 參考文獻(xiàn)46-52
• 致謝52-53
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷53

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 陳頌春;洪震;魏文石;;丁基苯酞軟膠囊治療缺血性腦血管疾病的臨床對(duì)照研究[J];實(shí)用全科醫(yī)學(xué);2006年06期

2 秦榮新;梁健成;;丁基苯酞的藥理及臨床研究進(jìn)展[J];海峽藥學(xué);2009年01期

3 陳洪;王楓;姚繼國(guó);于淼;孫曉江;;丁基苯酞對(duì)老化果蠅作用的實(shí)驗(yàn)研究[J];中國(guó)老年學(xué)雜志;2009年08期

4 胡云南;;丁基苯酞治療血管性癡呆的臨床療效觀察[J];中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志;2010年01期

5 翟鍇華;劉伯語(yǔ);盧宏;;丁基苯酞對(duì)血管性癡呆大鼠的保護(hù)作用[J];中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志;2010年11期

6 張倩;姚蔚;趙梅珍;史楠;;丁基苯酞治療急性缺血性腦卒中療效觀察[J];中華臨床醫(yī)師雜志(電子版);2011年16期

7 王寧寧;李曉紅;李月;姜明燕;;高效液相色譜法研究3-正丁基苯酞在大鼠體內(nèi)的組織分布情況[J];中國(guó)藥學(xué)雜志;2012年19期

8 高奧;呂華沖;蔡金艷;王平;王健壯;;正丁基苯酞的合成及結(jié)構(gòu)表征[J];廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào);2013年03期

9 趙玉武;陳靜炯;蔣青青;薛波;余愛(ài)勇;;丁基苯酞治療糖尿病性周圍神經(jīng)病的療效觀察[J];中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志;2009年05期

10 趙春順,崔升淼,劉曉紅,劉雅莉,何仲貴,張汝華;3-正丁基苯酞含量及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定的方法學(xué)研究[J];沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào);2004年01期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 高遠(yuǎn);陳華艷;察雪湘;胡香杰;海莉麗;喬海靈;;6-溴基丁基苯酞對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注的保護(hù)作用[A];全國(guó)第十一屆生化與分子藥理學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2009年

2 察雪湘;陳華艷;高遠(yuǎn);胡香杰;海莉麗;喬海靈;;6-氟基丁基苯酞對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注的保護(hù)作用[A];全國(guó)第十一屆生化與分子藥理學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2009年

3 王玲;曾憲可;彭英;馮亦璞;王曉良;;丁基苯酞抗小鼠血栓形成的研究[A];中國(guó)藥理學(xué)會(huì)第八次全國(guó)代表大會(huì)暨全國(guó)藥理學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2002年

4 王曉良;;丁基苯酞及其衍生物抗癡呆作用機(jī)理研究[A];2011全國(guó)老年癡呆與衰老相關(guān)疾病學(xué)術(shù)會(huì)議第三屆山東省神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師（學(xué)術(shù)）論壇論文匯編[C];2011年

5 王曉良;;丁基苯酞及其衍生物抗癡呆作用機(jī)理研究[A];中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)第九屆全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議暨第五次會(huì)員代表大會(huì)論文摘要集[C];2011年

6 徐少峰;曾憲可;彭英;馮亦璞;王曉良;;丁基苯酞抑制血栓形成的研究[A];第八屆全國(guó)生化藥理學(xué)術(shù)討論會(huì)暨第七屆Servier獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)大會(huì)會(huì)議摘要集[C];2003年

7 王玲;曾憲可;彭英;馮亦璞;王曉良;;丁基苯酞抗小鼠血栓形成的研究[A];中國(guó)藥理學(xué)會(huì)第八次全國(guó)代表大會(huì)論文摘要集（第二部分）[C];2002年

8 彭英;曾憲可;馮亦璞;王曉良;;丁基苯酞對(duì)血小板聚集抑制作用的研究[A];第八屆全國(guó)生化藥理學(xué)術(shù)討論會(huì)暨第七屆Servier獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)大會(huì)會(huì)議摘要集[C];2003年

9 常青;王曉良;;手性丁基苯酞對(duì)局灶性腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用[A];海峽兩岸三地藥理學(xué)學(xué)術(shù)報(bào)告會(huì)論文匯編[C];2001年

10 彭英;曾憲可;馮亦璞;王曉良;;丁基苯酞抗血小板和抗血栓的研究[A];中國(guó)藥理學(xué)會(huì)第八次全國(guó)代表大會(huì)論文摘要集（第二部分）[C];2002年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前4條

1 李靜;丁基苯酞拆分體療效更強(qiáng)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2006年

2 李和平;丁基苯酞研究獲2004年北京市科技一等獎(jiǎng)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2005年

3 邱陽(yáng);新藥丁基苯酞治療急性缺血性腦卒中[N];科技日?qǐng)?bào);2005年

4 金豐杰;一類新藥恩必普強(qiáng)勁上市[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2004年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前8條

1 何臘平;有機(jī)介質(zhì)中外消旋丁基苯酞的酶法拆分[D];江南大學(xué);2008年

2 種兆忠;丁基苯酞的藥理作用及作用機(jī)制的研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);1998年

3 吉新彩;丁基苯酞對(duì)雙孔鉀離子通道TREK-1的作用及在低灌注腦缺血中相關(guān)藥理學(xué)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2008年

4 常青;手性丁基苯酞抑制腦缺血誘導(dǎo)的凋亡及消旋丁基苯酞對(duì)離子通道作用的研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2002年

5 馮新紅;丁基苯酞治療與預(yù)防肌萎縮側(cè)索硬化SOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠的實(shí)驗(yàn)研究 正常人外周靜脈血SOD1蛋白表達(dá)水平的檢測(cè)[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

6 趙春順;3-正丁基苯酞體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理的研究[D];沈陽(yáng)藥科大學(xué);2003年

7 彭英;左旋丁基苯酞抗腦缺血和抗老年癡呆的藥理作用及機(jī)制研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2004年

8 徐皓亮;消旋和光活丁基苯酞對(duì)血栓形成、腦微循環(huán)障礙及腦缺血后炎癥的作用及其機(jī)理研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);1999年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前7條

1 韓菲;丁基苯酞對(duì)1型糖尿病肝損傷大鼠Nrf2-ARE信號(hào)通路的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 吳麗蓉;丁基苯酞抗大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元氧糖剝奪/復(fù)氧炎性損傷及機(jī)制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2007年

3 肖連臣;丁基苯酞對(duì)老年小鼠腦組織抗氧化能力影響的研究[D];華中科技大學(xué);2012年

4 趙云霞;丁基苯酞拮抗Aβ1-42致神經(jīng)元凋亡的線粒體保護(hù)機(jī)制[D];山東大學(xué);2011年

5 蔡耘;丁基苯酞對(duì)血管性癡呆小鼠海馬神經(jīng)元NF-κB、ICAM-1表達(dá)的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2010年

6 徐玲;6-氟基丁基苯酞對(duì)H_2O_2誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞氧化損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];河南大學(xué);2010年

7 郭鐵;丁基苯酞對(duì)慢性腦缺血老齡大鼠海馬中突觸素及NMDA受體亞單位NR2B表達(dá)的影響[D];鄭州大學(xué);2007年

  本文關(guān)鍵詞：丁基苯酞對(duì)1型糖尿病肝損傷大鼠Nrf2-ARE信號(hào)通路的影響，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

，

本文編號(hào)：305114