本文關鍵詞：羅哌卡因類脂納米囊制劑及其經皮給藥研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：羅哌卡因(Ropivacaine, RPV)是一種新型的長效酰胺類局麻藥,通過抑制神經細胞鈉離子通道,阻斷神經興奮與傳導而發(fā)揮麻醉鎮(zhèn)痛作用。羅哌卡因哌啶環(huán)的第三位氮原子上存在丙基取代,為不對稱結構的單鏡像體(single enantiomer)。它是純左旋式異構體,其pKa為8.1,分配系數為2.9,與右旋或其他消旋體相比具有心臟和中樞神經系統(tǒng)毒性低,作用時間長等特點。羅哌卡因的脂溶性小,到達粗大運動神經的時間拖后,因此形成該藥獨特的作用特點：運動與感覺阻滯分離。突出的感覺神經與運動神經阻滯分離特點使羅哌卡因在臨床中更有利于于術后早期運動功能的恢復。臨床上常用羅哌卡因的鹽酸鹽或甲磺酸鹽注射劑用于外科手術麻醉或術后鎮(zhèn)痛,而且兩者的給藥方式均為靜脈滴注或注射給藥,給患者帶來痛苦。為發(fā)揮羅哌卡因在鎮(zhèn)痛方面的優(yōu)勢且解決羅哌卡因的給藥方式的局限性,將羅哌卡因制備成類脂納米囊透皮制劑,實現緩控釋、便攜等目的。本課題的研究內容及結果如下：1.羅哌卡因類脂納米囊的制備工藝及理化性質考察根據預實驗與文獻報道,選擇相轉化法制備羅哌卡因類脂納米囊制劑。以中鏈油為油相、聚乙二醇單硬脂酸酯為表面活性劑、卵磷脂為助表面活性劑、氯化鈉為相轉化溫度調節(jié)劑,以包封率和載藥量為指標采用單純型網格法篩選類脂納米囊制劑的最佳處方�；诎饴省⑤d藥量及制劑穩(wěn)定性,確定最優(yōu)處方為20%中鏈油、30%聚乙二醇單硬脂酸酯、50%水。固定類脂納米囊總組分的用量為1 g,根據比例關系則處方組成為：15 mg卵磷脂(1.5%)、17.5 mg氯化鈉(1.75%)、200mg中鏈油(20%)、300 mg聚乙二醇單硬脂酸酯(30%)和500 mg蒸餾水(50%)。按照最優(yōu)處方制備羅哌卡因類脂納米囊制劑,其外觀為均一的淡藍色有乳光膠體,在透射電鏡下類脂納米囊粒子呈類球形,表面光滑無粘連。平均粒徑為62.1±1.7 nm,多分散指數0.271。Zeta電位為-11.81mV。差示掃描量熱法分析及X-射線衍射分析結果表明羅哌卡因成功被被包裹在類脂納米囊基質中。體外釋放結果表明制備的類脂納米囊制劑具有明顯的緩釋作用。2.體外透皮實驗采用昆明小鼠背部皮膚為生物樣本,以Franz擴散池法考察制劑的體外透皮性能。結果表明：類脂納米囊制劑在每個時間點(0.5、1、2、3、6、9、12、24 h)的累積滲透量均高于對照組,體外滲透24 h時,類脂納米囊制劑的皮膚單位面積累積滲透量為349.0 ± 11.5 ng·cm-2,是對照組的2.17倍。經計算,類脂納米囊制劑和羅哌卡因丙二醇溶液的穩(wěn)態(tài)滲透速率分別為9.058 μg·cm-2·h-1,和2.163 μg·cm-2·h-1說明類脂納米囊對羅哌卡因有明顯的皮膚滲透促進作用。3.在體透皮實驗在體外透皮實驗的基礎上進行了在體透皮實驗,分別考察了藥物在動物血漿、表皮、真皮內的濃度,考察藥物動力學同時監(jiān)測給藥部位表皮和真皮內藥物滯留量。實驗結果表明：類脂納米囊制劑組的藥物Cmax為5.743 μg/mL, AUC0-12為23.789mg·h/mL,而對照組Cmax為0.81μg/mL, AUC0-12為5.695 mg·h/mL。在6、9、12 h時,羅哌卡因丙二醇溶液組在表皮內的藥物滯留量高于制劑組,但在真皮組織中,羅哌卡因丙二醇溶液組的藥物滯留量卻較低,12h時藥物滯留量僅為15.6±3.9 ng/mL。而羅哌卡因類脂納米囊制劑組12 h藥物滯留量高達27.9±5.2 ng/mL,是丙二醇溶液組的1.79倍；說明丙二醇雖然可以促進藥物滲透進入表皮,但不能顯著促進藥物進入真皮組織,因此,藥物大量滯留在皮膚表層而減少了進入血液循環(huán)的藥物量。4.納米囊制劑促滲透機制的研究體內外透皮實驗均表明類脂納米囊制劑可促進羅哌卡因的經皮滲透量。分別考察未處理皮膚、丙二醇溶液處理組及類脂納米囊制劑處理組皮膚的差示掃描量熱分析、組織病理切片、掃描電鏡,以探討類脂納米囊制劑促進藥物滲透的作用機制。差示掃描量熱分析結果表明空白皮膚在208.22℃,283.96℃和324.63℃具有明顯的熱吸收峰,經類脂納米囊制劑處理過的皮膚吸收峰強度減弱,相比空白皮膚的焓變值(Enthalpy value/J·g-1) 20.37,經制劑處理過的皮膚樣品的焓變值為5.02,說明經制劑處理過的皮膚樣品吸收較少能量即可改變其結構,證明角質層之間結構變疏松。組織病理切片、掃描電鏡結果顯示未經處理的皮膚角質層結構致密,角質細胞扁平,細胞與細胞之間連接緊密。經制劑組處理的皮膚,角質層細胞間隙明顯增大,排列疏松,說明類脂納米囊制劑可以疏松角質層結構,削弱其屏障作用,從而促進藥物的經皮滲透。5.藥效學實驗建立動物疼痛模型,采用醋酸扭體法對制劑的藥效學進行初步評價。結果表明空白組的平均扭體潛伏期為4.02±0.79 min,15 min內扭體次數為41.5±16.2次,給予羅哌卡因丙二醇溶液動物平均扭體潛伏期為10.50±0.33 min,扭體次數為10.5±2.6,相比空白組減少74.7%。給予類脂納米囊制劑的實驗組動物平均扭體潛伏期為13.90±1.12min,扭體次數為3.6±2.12,相比空白組減少91.3%。由在體透皮實驗結果可知類脂納米囊制劑可明顯促進羅哌卡因透過皮膚致密結構進入體循環(huán),因而可以更好地發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。
【關鍵詞】：羅哌卡因 類脂納米囊 經皮給藥 滲透機理
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R943
【目錄】：

• 中文摘要14-17
• ABSTRACT17-21
• 符號說明21-22
• 前言22-31
• 一、羅哌卡因簡介22-23
• 二、經皮給藥23-30
• 1. 新型經皮給藥載體24-30
• 1.1 脂質體26
• 1.2 柔性脂質體26-27
• 1.3 微乳27
• 1.4 納米粒27-28
• 1.5 類脂納米囊28-30
• 1.5.1 制備方法28-29
• 1.5.2 制劑優(yōu)勢29-30
• 三、本研究的目的和意義30-31
• 第一章 處方前研究31-38
• Ⅰ 材料與儀器31
• 1 材料31
• 2 儀器31
• Ⅱ 方法與結果31-37
• 1 羅哌卡因分析方法的建立31-37
• 1.1 HPLC檢測條件的建立32
• 1.1.1 最大吸收波長32
• 1.1.2 HPLC條件32
• 1.2 含量測定方法學考察32-37
• 1.2.1 專屬性實驗32-34
• 1.2.2 標準曲線的建立34-35
• 1.2.3 精密度實驗35-36
• 1.2.4 回收率實驗36-37
• 2 溶解度測定37
• Ⅲ 討論37
• Ⅳ 本章小結37-38
• 第二章 羅哌卡因類脂納米囊制劑的制備工藝及理化性質考察38-50
• Ⅰ 材料與儀器38-39
• 1 材料38
• 2 儀器38-39
• Ⅱ 方法和結果39-48
• 1. RPV-LNCs制備方法39
• 2. RPV-LNCs凍干粉的制備39
• 3. 包封率、載藥量的測定39-40
• 4. 處方優(yōu)化40-43
• 5. RPV-LNCs理化性質考察43-45
• 5.1 表觀與微觀形態(tài)43-44
• 5.2 粒徑分布與Zeta電位44-45
• 6. DSC分析45-46
• 7. X-射線衍射分析46-47
• 8. 制劑含量測定47
• 9. 體外釋放47-48
• Ⅲ 討論48-49
• Ⅳ 本章小結49-50
• 第三章 羅哌卡因類脂納米囊制劑經皮滲透實驗50-72
• Ⅰ 材料與儀器50-51
• 1 材料50
• 2 儀器50
• 3 動物50-51
• Ⅱ 方法與結果51-70
• 1 體外透皮實驗51-58
• 1.1 離體皮膚的制備51
• 1.2 空白皮膚接受液的制備51
• 1.3 體外透皮實驗樣品處理方法51
• 1.4 體外透皮方法學考察51-56
• 1.4.1 色譜條件51-52
• 1.4.2 專屬性52-53
• 1.4.3 標準曲線的制備53-54
• 1.4.4 精密度54-55
• 1.4.5 回收率55-56
• 1.5 體外透皮實驗方法56
• 1.6 體外透皮實驗結果56-58
• 2 在體透皮實驗58-70
• 2.1 血漿樣品制備與處理58
• 2.2 皮膚樣品制備與處理58
• 2.3 在體透皮實驗方法學考察58-67
• 2.3.1 色譜條件58
• 2.3.2 專屬性58-61
• 2.3.3 標準曲線61-63
• 2.3.4 精密度63-65
• 2.3.5 回收率65-67
• 2.4 在體透皮實驗67
• 2.5 表皮真皮藥物滯留量67-68
• 2.6 在體透皮實驗結果68-70
• 2.6.1 血漿中羅哌卡因含量68-69
• 2.6.2 表皮與真皮藥物滯留量69-70
• Ⅲ 討論70-71
• Ⅳ 本章小結71-72
• 第四章 類脂納米囊制劑皮膚滲透作用機理研究72-82
• Ⅰ 材料與儀器72-73
• 1 材料72
• 2 儀器72
• 3 動物72-73
• Ⅱ 方法與結果73-79
• 1 組織病理學切片73-75
• 1.1 制備石蠟包埋片73-74
• 1.1.1 取材73
• 1.1.2 固定73
• 1.1.3 浸蠟包埋73
• 1.1.4 切片73-74
• 1.1.5 脫蠟染色74
• 1.2 顯微觀察結果74-75
• 2 皮膚掃描電鏡75-78
• 2.1 步驟76
• 2.2 結果76-78
• 3 皮膚DSC分析78-79
• 3.1 步驟78
• 3.2 結果78-79
• Ⅲ 討論79-80
• Ⅳ 本章小結80-82
• 第五章 羅哌卡因納米囊制劑鎮(zhèn)痛作用的初步研究82-86
• Ⅰ 材料與儀器82
• 1 材料82
• 2 儀器82
• 3 動物82
• Ⅱ 方法與結果82-85
• 1 RPV-LNCs制劑的制備82-83
• 2 醋酸扭體法實驗83-85
• 2.1 實驗步驟83
• 2.2 實驗結果83-85
• Ⅱ 討論85
• Ⅳ 本章小結85-86
• 全文總結86-88
• 參考文獻88-95
• 致謝95-96
• 攻讀學位期間發(fā)表的學術論文目錄96-97
• 附件97

【參考文獻】

中國期刊全文數據庫 前1條

1 呂青志;于愛華;席延衛(wèi);宋智梅;曹豐亮;翟光喜;;噴昔洛韋固體脂質納米粒的制備及其經皮滲透作用[J];山東大學學報(醫(yī)學版);2009年03期

中國碩士學位論文全文數據庫 前1條

1 趙姍;注射用丹參酮Ⅱ_A微乳藥劑學和藥動學研究[D];大連醫(yī)科大學;2008年

  本文關鍵詞：羅哌卡因類脂納米囊制劑及其經皮給藥研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：292256