本文關(guān)鍵詞：羅哌卡因類脂納米囊制劑及其經(jīng)皮給藥研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：羅哌卡因(Ropivacaine, RPV)是一種新型的長(zhǎng)效酰胺類局麻藥,通過抑制神經(jīng)細(xì)胞鈉離子通道,阻斷神經(jīng)興奮與傳導(dǎo)而發(fā)揮麻醉鎮(zhèn)痛作用。羅哌卡因哌啶環(huán)的第三位氮原子上存在丙基取代,為不對(duì)稱結(jié)構(gòu)的單鏡像體(single enantiomer)。它是純左旋式異構(gòu)體,其pKa為8.1,分配系數(shù)為2.9,與右旋或其他消旋體相比具有心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性低,作用時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)。羅哌卡因的脂溶性小,到達(dá)粗大運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的時(shí)間拖后,因此形成該藥獨(dú)特的作用特點(diǎn)：運(yùn)動(dòng)與感覺阻滯分離。突出的感覺神經(jīng)與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯分離特點(diǎn)使羅哌卡因在臨床中更有利于于術(shù)后早期運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。臨床上常用羅哌卡因的鹽酸鹽或甲磺酸鹽注射劑用于外科手術(shù)麻醉或術(shù)后鎮(zhèn)痛,而且兩者的給藥方式均為靜脈滴注或注射給藥,給患者帶來痛苦。為發(fā)揮羅哌卡因在鎮(zhèn)痛方面的優(yōu)勢(shì)且解決羅哌卡因的給藥方式的局限性,將羅哌卡因制備成類脂納米囊透皮制劑,實(shí)現(xiàn)緩控釋、便攜等目的。本課題的研究?jī)?nèi)容及結(jié)果如下：1.羅哌卡因類脂納米囊的制備工藝及理化性質(zhì)考察根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)與文獻(xiàn)報(bào)道,選擇相轉(zhuǎn)化法制備羅哌卡因類脂納米囊制劑。以中鏈油為油相、聚乙二醇單硬脂酸酯為表面活性劑、卵磷脂為助表面活性劑、氯化鈉為相轉(zhuǎn)化溫度調(diào)節(jié)劑,以包封率和載藥量為指標(biāo)采用單純型網(wǎng)格法篩選類脂納米囊制劑的最佳處方�；诎饴�、載藥量及制劑穩(wěn)定性,確定最優(yōu)處方為20%中鏈油、30%聚乙二醇單硬脂酸酯、50%水。固定類脂納米囊總組分的用量為1 g,根據(jù)比例關(guān)系則處方組成為：15 mg卵磷脂(1.5%)、17.5 mg氯化鈉(1.75%)、200mg中鏈油(20%)、300 mg聚乙二醇單硬脂酸酯(30%)和500 mg蒸餾水(50%)。按照最優(yōu)處方制備羅哌卡因類脂納米囊制劑,其外觀為均一的淡藍(lán)色有乳光膠體,在透射電鏡下類脂納米囊粒子呈類球形,表面光滑無粘連。平均粒徑為62.1±1.7 nm,多分散指數(shù)0.271。Zeta電位為-11.81mV。差示掃描量熱法分析及X-射線衍射分析結(jié)果表明羅哌卡因成功被被包裹在類脂納米囊基質(zhì)中。體外釋放結(jié)果表明制備的類脂納米囊制劑具有明顯的緩釋作用。2.體外透皮實(shí)驗(yàn)采用昆明小鼠背部皮膚為生物樣本,以Franz擴(kuò)散池法考察制劑的體外透皮性能。結(jié)果表明：類脂納米囊制劑在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)(0.5、1、2、3、6、9、12、24 h)的累積滲透量均高于對(duì)照組,體外滲透24 h時(shí),類脂納米囊制劑的皮膚單位面積累積滲透量為349.0 ± 11.5 ng·cm-2,是對(duì)照組的2.17倍。經(jīng)計(jì)算,類脂納米囊制劑和羅哌卡因丙二醇溶液的穩(wěn)態(tài)滲透速率分別為9.058 μg·cm-2·h-1,和2.163 μg·cm-2·h-1說明類脂納米囊對(duì)羅哌卡因有明顯的皮膚滲透促進(jìn)作用。3.在體透皮實(shí)驗(yàn)在體外透皮實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了在體透皮實(shí)驗(yàn),分別考察了藥物在動(dòng)物血漿、表皮、真皮內(nèi)的濃度,考察藥物動(dòng)力學(xué)同時(shí)監(jiān)測(cè)給藥部位表皮和真皮內(nèi)藥物滯留量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：類脂納米囊制劑組的藥物Cmax為5.743 μg/mL, AUC0-12為23.789mg·h/mL,而對(duì)照組Cmax為0.81μg/mL, AUC0-12為5.695 mg·h/mL。在6、9、12 h時(shí),羅哌卡因丙二醇溶液組在表皮內(nèi)的藥物滯留量高于制劑組,但在真皮組織中,羅哌卡因丙二醇溶液組的藥物滯留量卻較低,12h時(shí)藥物滯留量?jī)H為15.6±3.9 ng/mL。而羅哌卡因類脂納米囊制劑組12 h藥物滯留量高達(dá)27.9±5.2 ng/mL,是丙二醇溶液組的1.79倍；說明丙二醇雖然可以促進(jìn)藥物滲透進(jìn)入表皮,但不能顯著促進(jìn)藥物進(jìn)入真皮組織,因此,藥物大量滯留在皮膚表層而減少了進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量。4.納米囊制劑促滲透機(jī)制的研究體內(nèi)外透皮實(shí)驗(yàn)均表明類脂納米囊制劑可促進(jìn)羅哌卡因的經(jīng)皮滲透量。分別考察未處理皮膚、丙二醇溶液處理組及類脂納米囊制劑處理組皮膚的差示掃描量熱分析、組織病理切片、掃描電鏡,以探討類脂納米囊制劑促進(jìn)藥物滲透的作用機(jī)制。差示掃描量熱分析結(jié)果表明空白皮膚在208.22℃,283.96℃和324.63℃具有明顯的熱吸收峰,經(jīng)類脂納米囊制劑處理過的皮膚吸收峰強(qiáng)度減弱,相比空白皮膚的焓變值(Enthalpy value/J·g-1) 20.37,經(jīng)制劑處理過的皮膚樣品的焓變值為5.02,說明經(jīng)制劑處理過的皮膚樣品吸收較少能量即可改變其結(jié)構(gòu),證明角質(zhì)層之間結(jié)構(gòu)變疏松。組織病理切片、掃描電鏡結(jié)果顯示未經(jīng)處理的皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)致密,角質(zhì)細(xì)胞扁平,細(xì)胞與細(xì)胞之間連接緊密。經(jīng)制劑組處理的皮膚,角質(zhì)層細(xì)胞間隙明顯增大,排列疏松,說明類脂納米囊制劑可以疏松角質(zhì)層結(jié)構(gòu),削弱其屏障作用,從而促進(jìn)藥物的經(jīng)皮滲透。5.藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)建立動(dòng)物疼痛模型,采用醋酸扭體法對(duì)制劑的藥效學(xué)進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。結(jié)果表明空白組的平均扭體潛伏期為4.02±0.79 min,15 min內(nèi)扭體次數(shù)為41.5±16.2次,給予羅哌卡因丙二醇溶液動(dòng)物平均扭體潛伏期為10.50±0.33 min,扭體次數(shù)為10.5±2.6,相比空白組減少74.7%。給予類脂納米囊制劑的實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物平均扭體潛伏期為13.90±1.12min,扭體次數(shù)為3.6±2.12,相比空白組減少91.3%。由在體透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知類脂納米囊制劑可明顯促進(jìn)羅哌卡因透過皮膚致密結(jié)構(gòu)進(jìn)入體循環(huán),因而可以更好地發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。
【關(guān)鍵詞】：羅哌卡因 類脂納米囊 經(jīng)皮給藥 滲透機(jī)理
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 中文摘要14-17
• ABSTRACT17-21
• 符號(hào)說明21-22
• 前言22-31
• 一、羅哌卡因簡(jiǎn)介22-23
• 二、經(jīng)皮給藥23-30
• 1. 新型經(jīng)皮給藥載體24-30
• 1.1 脂質(zhì)體26
• 1.2 柔性脂質(zhì)體26-27
• 1.3 微乳27
• 1.4 納米粒27-28
• 1.5 類脂納米囊28-30
• 1.5.1 制備方法28-29
• 1.5.2 制劑優(yōu)勢(shì)29-30
• 三、本研究的目的和意義30-31
• 第一章 處方前研究31-38
• Ⅰ 材料與儀器31
• 1 材料31
• 2 儀器31
• Ⅱ 方法與結(jié)果31-37
• 1 羅哌卡因分析方法的建立31-37
• 1.1 HPLC檢測(cè)條件的建立32
• 1.1.1 最大吸收波長(zhǎng)32
• 1.1.2 HPLC條件32
• 1.2 含量測(cè)定方法學(xué)考察32-37
• 1.2.1 專屬性實(shí)驗(yàn)32-34
• 1.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立34-35
• 1.2.3 精密度實(shí)驗(yàn)35-36
• 1.2.4 回收率實(shí)驗(yàn)36-37
• 2 溶解度測(cè)定37
• Ⅲ 討論37
• Ⅳ 本章小結(jié)37-38
• 第二章 羅哌卡因類脂納米囊制劑的制備工藝及理化性質(zhì)考察38-50
• Ⅰ 材料與儀器38-39
• 1 材料38
• 2 儀器38-39
• Ⅱ 方法和結(jié)果39-48
• 1. RPV-LNCs制備方法39
• 2. RPV-LNCs凍干粉的制備39
• 3. 包封率、載藥量的測(cè)定39-40
• 4. 處方優(yōu)化40-43
• 5. RPV-LNCs理化性質(zhì)考察43-45
• 5.1 表觀與微觀形態(tài)43-44
• 5.2 粒徑分布與Zeta電位44-45
• 6. DSC分析45-46
• 7. X-射線衍射分析46-47
• 8. 制劑含量測(cè)定47
• 9. 體外釋放47-48
• Ⅲ 討論48-49
• Ⅳ 本章小結(jié)49-50
• 第三章 羅哌卡因類脂納米囊制劑經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)50-72
• Ⅰ 材料與儀器50-51
• 1 材料50
• 2 儀器50
• 3 動(dòng)物50-51
• Ⅱ 方法與結(jié)果51-70
• 1 體外透皮實(shí)驗(yàn)51-58
• 1.1 離體皮膚的制備51
• 1.2 空白皮膚接受液的制備51
• 1.3 體外透皮實(shí)驗(yàn)樣品處理方法51
• 1.4 體外透皮方法學(xué)考察51-56
• 1.4.1 色譜條件51-52
• 1.4.2 專屬性52-53
• 1.4.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備53-54
• 1.4.4 精密度54-55
• 1.4.5 回收率55-56
• 1.5 體外透皮實(shí)驗(yàn)方法56
• 1.6 體外透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)果56-58
• 2 在體透皮實(shí)驗(yàn)58-70
• 2.1 血漿樣品制備與處理58
• 2.2 皮膚樣品制備與處理58
• 2.3 在體透皮實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察58-67
• 2.3.1 色譜條件58
• 2.3.2 專屬性58-61
• 2.3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線61-63
• 2.3.4 精密度63-65
• 2.3.5 回收率65-67
• 2.4 在體透皮實(shí)驗(yàn)67
• 2.5 表皮真皮藥物滯留量67-68
• 2.6 在體透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)果68-70
• 2.6.1 血漿中羅哌卡因含量68-69
• 2.6.2 表皮與真皮藥物滯留量69-70
• Ⅲ 討論70-71
• Ⅳ 本章小結(jié)71-72
• 第四章 類脂納米囊制劑皮膚滲透作用機(jī)理研究72-82
• Ⅰ 材料與儀器72-73
• 1 材料72
• 2 儀器72
• 3 動(dòng)物72-73
• Ⅱ 方法與結(jié)果73-79
• 1 組織病理學(xué)切片73-75
• 1.1 制備石蠟包埋片73-74
• 1.1.1 取材73
• 1.1.2 固定73
• 1.1.3 浸蠟包埋73
• 1.1.4 切片73-74
• 1.1.5 脫蠟染色74
• 1.2 顯微觀察結(jié)果74-75
• 2 皮膚掃描電鏡75-78
• 2.1 步驟76
• 2.2 結(jié)果76-78
• 3 皮膚DSC分析78-79
• 3.1 步驟78
• 3.2 結(jié)果78-79
• Ⅲ 討論79-80
• Ⅳ 本章小結(jié)80-82
• 第五章 羅哌卡因納米囊制劑鎮(zhèn)痛作用的初步研究82-86
• Ⅰ 材料與儀器82
• 1 材料82
• 2 儀器82
• 3 動(dòng)物82
• Ⅱ 方法與結(jié)果82-85
• 1 RPV-LNCs制劑的制備82-83
• 2 醋酸扭體法實(shí)驗(yàn)83-85
• 2.1 實(shí)驗(yàn)步驟83
• 2.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果83-85
• Ⅱ 討論85
• Ⅳ 本章小結(jié)85-86
• 全文總結(jié)86-88
• 參考文獻(xiàn)88-95
• 致謝95-96
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄96-97
• 附件97

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 呂青志;于愛華;席延衛(wèi);宋智梅;曹豐亮;翟光喜;;噴昔洛韋固體脂質(zhì)納米粒的制備及其經(jīng)皮滲透作用[J];山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2009年03期

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1 趙姍;注射用丹參酮Ⅱ_A微乳藥劑學(xué)和藥動(dòng)學(xué)研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2008年

  本文關(guān)鍵詞：羅哌卡因類脂納米囊制劑及其經(jīng)皮給藥研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：292256