發(fā)布時(shí)間：2020-08-24 10:21

【摘要】：目的:以Pluronic F108兩親性聚合物為載體,包載模型藥物依托咪酯,利用Pluronic膠束對(duì)依托咪酯進(jìn)行增溶,制備一種依托咪酯膠束溶液,并研究其體外性質(zhì)、體內(nèi)藥效及體內(nèi)安全性。方法:(1)采用薄膜水化法制備負(fù)載依托咪酯的Pluronic F108膠束(Eto-SOPM)。(2)制備載藥膠束Eto-SOPM,通過(guò)正交試驗(yàn)以包封率為評(píng)價(jià)指標(biāo),優(yōu)化制備工藝及處方。(3)通過(guò)透射電鏡、動(dòng)態(tài)光散射法和紫外分光光度法、離心超濾法等方法考察膠束的形態(tài)、粒徑大小、粒徑分布、ζ電位、藥物包封率及載藥量等,對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià);考察其在pH=7.3環(huán)境中的體外釋藥情況。(4)采用Dixon“up-and-down”法分別測(cè)定Eto-SOPM膠束對(duì)大鼠鎮(zhèn)靜的半數(shù)有效量(ED_(50))和半數(shù)致死量(LD_(50)),計(jì)算其治療指數(shù)(TI=LD_(50)/ED_(50)),并對(duì)其有效性和安全性進(jìn)行初步評(píng)價(jià);觀察大鼠靜脈注射Eto-SOPM、依托咪酯乳劑和依托咪酯-PBS溶液等效劑量(約為ED_(50)的3倍)后的鎮(zhèn)靜催眠作用。(4)觀察大鼠給藥后的急性及亞急性毒性反應(yīng);觀察大鼠持續(xù)輸注Eto-SOPM、依托咪酯乳劑對(duì)其腎上腺皮質(zhì)功能的影響。結(jié)果:(1)優(yōu)化處方制備的Eto-SOPM平均包封率為(87.01±0.70)%,平均載藥量為(6.73±0.05)%。(2)透射電鏡、動(dòng)態(tài)光散射法表征結(jié)果均表明Eto-SOPM的合成成功,透射電鏡觀察到Eto-SOPM成形良好,呈球形或類(lèi)球形,分布均勻,平均粒徑為(109.23±0.81)nm,大小均勻,多聚分散系數(shù)(PDI)為(0.296±0.049),分布較窄,滿(mǎn)足預(yù)期要求,平均ζ電位為(?1.909±1.029)mV,呈負(fù)電性。(3)體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示Eto-SOPM膠束溶液中依托咪酯在PBS溶液(pH=7.3)中的釋放速度較快,在4h后的平均累積釋放率接近80%,顯著高于依托咪酯乳劑的累積釋放率(P0.001);體外釋放過(guò)程基本符合Weibull方程。(4)經(jīng)序貫法測(cè)得大鼠靜脈注射Eto-SOPM的ED_(50)[95%CI]為0.68[0.59~0.77]mg/kg、LD_(50)[95%CI]為20.24[18.20~22.28]mg/kg、治療指數(shù)(TI)為29.76,與依托咪酯乳劑比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(5)Eto-SOPM與依托咪酯乳劑靜脈注射后均能迅速起效,但Eto-SOPM組大鼠的鎮(zhèn)靜催眠維持時(shí)間為(514.35±27.23)s,從翻正反射恢復(fù)到可站立時(shí)間(蘇醒期)為(86.95±20.93)s,比依托咪酯乳劑顯著縮短了大鼠麻醉維持和蘇醒時(shí)間(P0.01)。(6)病理結(jié)果顯示,兩組急性毒性試驗(yàn)給藥的大鼠的大腦、腎臟及腎上腺組織均未見(jiàn)異常。與正常對(duì)照組比較,單次靜脈注射LD_(50)量的Eto-SOPM和依托咪酯乳劑均有不同程度的心臟毒性、肝毒性及肺損傷。亞急性毒性的試驗(yàn)中病理結(jié)果顯示,兩組大鼠存在心臟毒性和肺間質(zhì)纖維化,其余器官均未見(jiàn)異常。Eto-SOPM所致的器官毒性較依托咪酯乳劑的有所減輕。(7)兩組大鼠分別持續(xù)輸注Eto-SOPM和依托咪酯乳劑3h,兩組間在各時(shí)間點(diǎn)皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素濃度比較無(wú)顯著差異(P0.05),但兩組大鼠在持續(xù)輸注依托咪酯3h時(shí)的皮質(zhì)醇濃度明顯低于輸注前(P0.05),但在給藥后24h兩組基本恢復(fù)到之前水平。結(jié)論:本課題成功制備了Eto-SOPM,其制備工藝簡(jiǎn)單易行,膠束粒徑小,分布均勻,形態(tài)呈球形或類(lèi)球形。Eto-SOPM在有效增溶依托咪酯的同時(shí)能夠快速釋藥,麻醉作用迅速、麻醉后蘇醒所需時(shí)間較短,這與全麻藥物的要求相符;所構(gòu)建的膠束具有良好的安全性,毒副作用小。這些結(jié)果表明Eto-SOPM是一種很有前途的短效全身麻醉用依托咪酯制劑,值得在未來(lái)進(jìn)一步研究。
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R614
【圖文】：

依托咪酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)

Pluronics的化學(xué)結(jié)構(gòu)

依托咪酯紫外掃描圖譜

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2802333