【摘要】：局部麻醉藥羅哌卡因廣泛用于外科手術(shù)中區(qū)域阻滯、術(shù)后鎮(zhèn)痛以及慢性疼痛控制等適應(yīng)癥。但由于其半衰期短,單次注射難以達(dá)到期望的鎮(zhèn)痛時(shí)間,臨床上常通過頻繁多次給藥以及導(dǎo)管植入等方式來延長局部鎮(zhèn)痛效果,這會(huì)造成患者順應(yīng)性差以及感染等風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)此問題,科學(xué)工作者對(duì)羅哌卡因緩釋微球做了大量的研究工作,仍然存在以下問題難以解決:微球粒徑不均一,載藥率偏低;釋放行為不理想等。為了克服這些關(guān)鍵問題,本論文通過快速膜乳化技術(shù)結(jié)合單乳法,優(yōu)化了制備過程的處方工藝參數(shù),并研究了其內(nèi)在的科學(xué)規(guī)律與原理,制備了粒徑均一性好、載藥率和包埋率高、藥物釋放速率可控的載羅哌卡因緩釋微球。具體研究?jī)?nèi)容分為以下四個(gè)部分。(1)針對(duì)傳統(tǒng)技術(shù)制備局麻藥緩釋微球粒徑不均一的問題,采用快速膜乳化技術(shù)結(jié)合單乳法,考察了過膜壓力、過膜次數(shù)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)濃度、PLGA分子量、外水相pH值、乳液制備方式、固化方式等因素對(duì)微球性質(zhì)的影響,最終制備得到了粒徑均一、包埋率高、低突釋的載羅哌卡因微球。(2)在上述工藝優(yōu)化的基礎(chǔ)上,系統(tǒng)地探討了不同固化方法(真空負(fù)壓與常溫常壓)對(duì)微球性質(zhì)的影響。研究表明,常溫常壓條件制備的微球內(nèi)部呈“蜂窩狀”結(jié)構(gòu),突釋較高,包埋率偏低。這是由于固化時(shí)間較長,乳滴內(nèi)部的羅哌卡因逐漸形成晶體并逃逸至外水相引起的。在真空負(fù)壓條件下制備的微球,突釋較低,包埋率高,體外釋放可以保持勻速釋放。這是由于固化時(shí)間短,乳滴快速形成微球。羅哌卡因來不及形成晶體逃逸,與PLGA共同形成微球骨架。(3)系統(tǒng)地考察了使用不同端基的PLGA(端羥基、端羧基、端酯基)對(duì)于制備羅哌卡因微球的包埋率、體外釋放、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)等的影響。結(jié)果表明端羧基PLGA制備的載羅哌卡因微球包埋率高于端羥基與端酯基制備的微球,突釋要低于端羥基與端酯基制備的微球。進(jìn)一步在微觀水平上,通過石英晶體微天平、原子力顯微鏡、pH探針等進(jìn)行分析,研究表明PLGA的端基與羅哌卡因之間產(chǎn)生的吸附作用力的差異是導(dǎo)致微球性質(zhì)不同的原因。隨后在分子水平上,通過密度泛函計(jì)算與前線分子軌道理論確定了分子間反應(yīng)活化中心,佐證了以上結(jié)論。(4)針對(duì)臨床潛在的應(yīng)用適應(yīng)癥,建立了 SD大鼠神經(jīng)阻滯麻醉模型和豚鼠局部浸潤麻醉模型。對(duì)上述最優(yōu)處方工藝下制備得到的羅哌卡因載藥微球進(jìn)行了藥效行為學(xué)的評(píng)價(jià)。研究表明羅哌卡因載藥微球可以顯著延長局部鎮(zhèn)痛時(shí)間。隨后在體外細(xì)胞水平以及體內(nèi)組織、血液生化水平上進(jìn)行了載羅哌卡因微球的安全性評(píng)價(jià)。結(jié)果表明載羅哌卡因微球不會(huì)引起神經(jīng)損傷以及局部組織炎癥,對(duì)主要臟器也不會(huì)產(chǎn)生毒性。本文通過快速膜乳化技術(shù)結(jié)合單乳法,使羅哌卡因參與微球骨架的形成,制備了高載藥率、粒徑均一、釋放行為趨近于零級(jí)釋放的載羅哌卡因緩釋微球,延長了局部鎮(zhèn)痛效果。通過分析處方工藝參數(shù)、研究不同固化方法、PLGA端基的呈球機(jī)理,為小分子藥物的包埋提供了理論基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院過程工程研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.6
【圖文】：

緩釋制劑是國內(nèi)外醫(yī)藥工業(yè)研發(fā)中的一個(gè)重要的方向，通過延緩藥物的釋放逡逑速率，從而達(dá)到減少給藥頻率與劑量、維持體內(nèi)藥物濃度恒定、延長治療效果的逡逑目的［１５Ｕ如圖１．２）。如果能將傳統(tǒng)的局部麻醉藥水針劑制備成長效緩釋制劑，就逡逑可提高局部麻醉藥的生物利用度，在臨床的術(shù)后鎮(zhèn)痛以及慢性疼痛治療中發(fā)揮更逡逑廣泛的作用［１６］，為患者帶來治療的便利以及生活質(zhì)量上的改善。目前，國內(nèi)外己逡逑有大量的科研人員進(jìn)行局麻藥緩釋制劑相關(guān)的工作［１７］，下面將詳細(xì)進(jìn)行介紹。逡逑３逡逑

＾邐Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ邋ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ邋ｅｖｅｒｙ邋６邋ｈｏｕｒｓ邋．逡逑Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ邋ｒｅｌｅａｓｅ邋ｓｙｓｔｅｍ邋ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ邋ａｔ邋ｔ邋＝邋０邋ｈｏｕｒｓ邋．逡逑圖１．２單次頻繁給藥與緩釋制劑給藥時(shí)血藥濃度變化逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．２邋Ｔｈｅ邋ｃｏｍｐａｒｓｉｏｎ邋ｏｆ邋ｄｒｕｇ邋ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ邋ａｆｔｅｒ邋ｄｅｌｉｖｅｒｙ邋ａｓ邋ａ邋ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ邋ｆｒｅｑｕｅｎｔ逡逑ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ邋（ｔｈｉｎ邋ｌｉｎｅ）邋ａｎｄ邋ａｓ邋ａ邋ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ邋ｒｅｌｅａｓｅ邋ｓｙｓｔｅｍ邋（ｂｏｌｄ邋ｌｉｎｅ）逡逑１．２．１緩釋局麻藥手術(shù)縫合線逡逑Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ邋Ｂ．邋Ｗｅｌｄｏｎ通過靜電紡絲技術(shù)，將局部麻醉藥布比卡因負(fù)載于手逡逑術(shù)縫合線中，試圖在術(shù)后傷口縫合中使用，起到緩慢釋放持續(xù)鎮(zhèn)痛的效果Ｍｌ。在逡逑這項(xiàng)工作中，研究者將１０ｗｔ．％濃度的聚乳酸－羥基乙酸（ＰＬＧＡ）與不同濃度（５％、逡逑１０％、１５％、２２％）的布比卡因鹽酸鹽共同溶解于氟代異丙醇中，利用靜電紡絲逡逑設(shè)備制備了不同直徑（０．０８ｍｍ、０．１７５ｍｍ、０．３２ｍｍ）的手術(shù)縫合線，并進(jìn)行了逡逑機(jī)械強(qiáng)度、體外釋放行為、藥效學(xué)以及安全性的一系列評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，載布比逡逑卡因縫合線體外釋放行為趨近于零級(jí)釋放曲線。當(dāng)布比卡因濃度為２２％，縫合線逡逑直徑為０．０８ｍｍ時(shí)

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

1 于布為;薛慶生;;麻醉藥臨床研究與應(yīng)用新進(jìn)展[J];中國藥房;2011年46期

2 沈亞建;;局部麻醉藥及其不良反應(yīng)研究進(jìn)展[J];臨床合理用藥雜志;2011年15期

3 杜永君;魏淑明;;患者自控鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展[J];醫(yī)學(xué)綜述;2008年07期

本文編號(hào)：2724191