本文關(guān)鍵詞：纖溶系統(tǒng)在羅格列酮治療博萊霉素誘導大鼠肺纖維化中的作用及其信號機制，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景及目的:特發(fā)性肺纖維化(IPF),主要特點是肺上皮細胞的破壞損傷、異常組織的修復、成纖維細胞和纖維母細胞的過度增殖、細胞外基質(zhì)(ECM)的沉積及肺結(jié)構(gòu)變形,這些病變過程和纖維增生修復過程,最后導致肺纖維化,造成肺功能障礙和呼吸衰竭,產(chǎn)生嚴重的致死性后果。目前肺纖維化發(fā)病機制不明,有很高的發(fā)病率和死亡率,且目前缺乏有效的治療。纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)是絲氨酸蛋白酶抑制劑,是纖溶系統(tǒng)活化的重要抑制劑,能抑制纖溶酶原激活物的活性,即抑制尿激酶型纖溶酶原激活物(u PA)和組織型纖溶酶原激活物(t PA)的活性,可以與玻連蛋白成分結(jié)合,使之成為細胞外基質(zhì)(ECM)的一個成分。正常的肺泡內(nèi)PAI-1與u PA表達平衡,肺泡分泌的u PA,可以清除產(chǎn)生的纖維蛋白,在肺損傷時,PAI-1增加,相反的u PA的表達減少,纖溶系統(tǒng)平衡失調(diào),產(chǎn)生的過多的纖維蛋白不能降解,最終導致了肺纖維化。過氧化物酶體增殖活化受體γ(PPARγ)是一類核轉(zhuǎn)綠因子,被配體激活后才能發(fā)揮生物學作用。羅格列酮(RSG)是人工合成的PPAR-γ配體。目前的相關(guān)文獻表明,增強胰島素敏感性、減少胰島素抵抗是RSG的主要作用,主要用于糖尿病的治療,此外羅格列酮有很強的抗炎作用,并能調(diào)節(jié)脂肪代謝促進脂肪。近年來,對PPAR-γ及其配體的研究的報道越來越多,已有羅格列酮治療組織纖維化的報道。有報道有關(guān)于PPAR-γ激動劑羅格列酮在治療腎臟纖維化中,PAI-1的表達被抑制;有研究報道PPARγ激動劑在治療肺纖維化中起作用。但羅格列酮治療肺纖維化的具體分子機制尚不明確,研究表明羅格列酮發(fā)揮對肺纖維化的治療作用可能通過阻止成纖維細胞的增生、減輕炎癥反應、減輕基底膜增厚程度、增加細胞凋亡轉(zhuǎn)化和減輕細胞外基質(zhì)沉積等多種機制實現(xiàn)。本實驗中初步研究羅格列酮是否可以減輕肺纖維化程度,并初步研究羅格列酮治療肺纖維化過程中對纖溶系統(tǒng)的影響及可能的機制。方法:Wistar健康雄性大鼠54只,體重120-130g,采用隨機數(shù)字表法將實驗動物隨機分成3組,對照組(control組)、博來霉素(Bleomycin,BLM)B組、博萊霉素+羅格列酮組(B+R組),每組18只。10%水合氯醛(3ml/kg)腹腔內(nèi)麻醉后,仰臥位固定,常規(guī)消毒頸部皮膚,行頸正中切口,分離組織,暴露氣管,博萊霉素組、博萊霉素+羅格列酮組按5 mg/kg抽取BLM液0.2~0.3 m L(生理鹽水溶解),穿刺并注入氣管內(nèi),對照組注入0.2~0.3 m L等體積生理鹽水。B+R組于造模24小時后羅格列酮3mg/kg.d灌胃,余2組灌入等量生理鹽水。上述3組動物分別于第7、14、28天每組各處死6只。右肺中葉肺組織固定于4%多聚甲醛中,供組織學檢查(HE染色觀察組織學變化,Masson染色觀察肺纖維化程度);右肺上葉于-80℃中保存,Real time-PCR法測定PAI-1、u PA及PPARγm RNA表達量;右肺下葉肺組織-80℃冰箱,Western blot測定磷酸化-絲氨酸激酶(P-AKT)蛋白表達量,肺泡炎和肺纖維化程度用Szapiel法病理分級。實驗結(jié)果及數(shù)據(jù)資料采用Spss13.0軟件進行統(tǒng)計學分析,P0.05表明有統(tǒng)計學意義。結(jié)果:1肺組織病理學分析:經(jīng)博萊霉素造模后,可觀察到博萊霉素組中7天、14天、28天肺泡炎癥明顯,HE染色Szapiel分級統(tǒng)計示較對照組有明顯統(tǒng)計學差異(P0.05);在纖維化方面,博萊霉素組14天起纖維化開始明顯,與對照組相比,14天、28天均較有明顯統(tǒng)計學差異(P0.05),經(jīng)羅格列酮灌胃治療后,可觀察到博萊霉素+羅格列酮組組7天、14天、28天肺泡炎及肺纖維化程度明顯減輕,均較博萊霉素組有明顯統(tǒng)計學差異(P0.05)。2 Real time PCR結(jié)果:7天、14天、28天博萊霉素組PAI-1 m RNA的表達明顯增加,與對照組比較,差異有明顯統(tǒng)計學意義(P0.05);經(jīng)羅格列酮治療后各時間點治療組PAI-1m RNA表達明顯減少,與博萊霉素組比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。7天、14天、28天B組u PA、PPARγm RNA的相對濃度較均較對照組明顯減少,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),經(jīng)治療后各時間點博萊霉素+羅格列酮組較博萊霉素組表達量上升,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。3 Western blot結(jié)果:各時間點博萊霉素組P-AKT表達較對照組升高,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);羅格列酮作用后博萊霉素+羅格列酮組P-AKT表達7天、14天、28天均較博萊霉素組表達下調(diào),差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。結(jié)論:1羅格列酮對博萊霉素誘導的大鼠肺纖維化有治療作用。2肺纖維化過程中,PAI-1表達升高,u PA表達降低,纖溶系統(tǒng)受到抑制。PPARγ活化后,可以降低PAI-1表達,升高u PA表達,活化纖溶系統(tǒng)。3羅格列酮對肺纖維化的治療作用可能是通過纖溶系統(tǒng)活化后,抑制P-AKT信號通路實現(xiàn)的。
【關(guān)鍵詞】：肺纖維化 羅格列酮(RSG) 纖溶系統(tǒng) 纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1) P-AKT信號通路
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R563
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-10
• 英文縮寫10-11
• 前言11
• 材料與方法11-20
• 結(jié)果20-22
• 附圖22-27
• 附表27-28
• 討論28-32
• 結(jié)論32
• 參考文獻32-35
• 綜述PAI-1 的結(jié)構(gòu)和功能35-44
• 參考文獻38-44
• 致謝44-45
• 個人簡歷45

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