【摘要】：目的先天性心臟病(簡稱先心病)是心血管系統(tǒng)中的常見病,發(fā)病人群多集中在嬰幼兒及青少年[1],其發(fā)生率與遺傳因素、服用藥物、宮內(nèi)感染及接觸理化毒物密切相關(guān)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學技術(shù)的進步和社會經(jīng)濟文化的發(fā)展,先心病的檢出率日益升高。先心病中僅有少數(shù)可以自然恢復,大部分隨著年齡的增長,其并發(fā)癥會逐漸增多,病情也會逐漸加重。體外循環(huán)下心內(nèi)直視手術(shù)是糾治先心病的主要方法。自1953年第一例體外循環(huán)下心內(nèi)直視手術(shù)宣告成功,體外循環(huán)技術(shù)發(fā)展迅速,日臻完善的神經(jīng)系統(tǒng)監(jiān)測技術(shù)、敏感性與特異性更高的生化監(jiān)測指標、體外循環(huán)設備的更新?lián)Q代、灌注方法不斷改進使手術(shù)的率越來越高,最近的大樣本研究表明[2],盡管先心病手術(shù)的復雜性有所提高,然而術(shù)后的院內(nèi)死亡率低于3%。矛盾在于體外循環(huán)術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥日趨升高,研究表明術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的發(fā)生率為2%~3%,其遠期表現(xiàn)為學習記憶障礙、行為異常、注意力分散和多動癥,嚴重影響患者的生存質(zhì)量并給家庭帶來沉重的負擔[3]。體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)術(shù)后的神經(jīng)精神癥狀的研究成為新熱點。腦組織具有高代謝,但能量儲備低,對缺血缺氧耐受能力差等特點,體外循環(huán)過程中的微血栓、炎癥因子以及氧自由基都可能導致腦組織的缺血缺氧損傷。目前常見的腦保護藥物有依達奉拉、尼莫地平、硫酸鎂、糖皮質(zhì)激素等,其腦保護機制為清除全身及腦組織氧自由基、減輕細胞脂質(zhì)過氧化反應,抑制細胞鈣內(nèi)流,抑制興奮性氨基酸的活性等,但藥物聯(lián)合應用的給藥方法、藥物之間的量效關(guān)系等仍然是科學研究的難點。烏司他丁和右美托咪啶是體外循環(huán)下心內(nèi)直視手術(shù)中的常用的輔助用藥,兩者在化學結(jié)構(gòu)以及藥理特征方面都不相同,兩者聯(lián)合使用能否通過不同的途徑更好的抑制體外循環(huán)中缺血再灌注損傷以及炎癥性損傷而產(chǎn)生腦保護作用,為本課題的關(guān)鍵點。烏司他丁是從新鮮人尿中提取的一種能夠抑制多種蛋白水解酶活力的胰蛋白酶抑制劑,對胰蛋白酶、中性粒細胞彈性蛋白酶等多種絲氨酸蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、組織蛋白酶G等有抑制作用,還能抑制瀑布樣炎癥級聯(lián)反應、清除氧自由基、調(diào)節(jié)免疫功能等,對多種臟器產(chǎn)生保護作用。曹立軍等[4]研究表明,烏司他丁對海馬、齒狀回神經(jīng)元密度具有調(diào)節(jié)作用,通過增強突觸素表達而有效減輕腦缺血再灌注損傷。右美托咪啶是一種新型的高選擇性α 2-腎上腺素能受體激動劑,目前已經(jīng)在重癥監(jiān)護室的鎮(zhèn)靜以及程序鎮(zhèn)靜等方面取得廣泛的應用,研究表明其通過降低缺血缺氧區(qū)腦組織兒茶酚胺的水平,抑制細胞鈣離子內(nèi)流,降低谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和活性,對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮保護作用。烏司他丁和右美托咪定單獨在體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)中的應用受到廣泛的重視。但是兩者聯(lián)合應用是否具有協(xié)同或者強化作用,是否進一步降低體外循環(huán)過程中的炎癥反應、氧自由基水平以及脂質(zhì)過氧化程度而起到更好的腦保護作用的報道很少。本實驗通過單獨和聯(lián)合應用烏司他丁與右美托咪定,以體外循環(huán)下行心內(nèi)直視手術(shù)的患兒為研究對象,探討二者在腦保護方面是否具有協(xié)同作用或強化作用,為改善術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙提供新思路。方法1 一般資料選取36例擇期行體外循環(huán)下心內(nèi)直視手術(shù)的患兒為研究對象,患兒ASA Ⅰ~Ⅱ,年齡2~12月,體重3~10 kg。按照隨機數(shù)字表法分為對照組(C組)、烏司他丁組(U組)、右美托咪啶組(D組)、烏司他丁+右美托咪啶組(B組),每組各9例。四組患兒在性別、年齡、體重等術(shù)前一般資料比較,無顯著性差異(P0.05),術(shù)前心電圖、凝血功能、生化常規(guī)、血常規(guī)、肝腎功能等均在正常范圍內(nèi),3周內(nèi)無上呼吸道感染癥狀。2麻醉方法所有患兒均采用靜吸復合麻醉,進入手術(shù)室之前都不使用術(shù)前用藥。患兒入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、脈搏血氧飽和度,麻醉誘導:靜脈注射咪達唑侖0.2~0.4mg/kg,枸櫞酸芬太尼10 μg/kg,羅庫溴銨0.6mg/kg,氣管插管后接麻醉機行機械通氣,設置呼吸參數(shù)為:潮氣量8~10ml/kg、呼吸頻率25~30次/min、吸呼比為1:1.5、吸入氧濃度50%~60%。麻醉維持:吸入七氟烷1%~2%,并分別于切皮和劈胸骨時、體外循環(huán)開始前、體外循環(huán)復溫后、體外循環(huán)停機后靜注追加咪達唑侖0.1~0.2 mg/kg,羅庫溴銨0.3 mg/kg,枸櫞酸芬太尼10 μ g/kg。U組麻醉誘導后給予烏司他丁 10 000u/kg,復溫后和停機后分別給予烏司他丁 5000 U/Kg。D組于麻醉誘導后給予右美托咪啶1 μ g/kg,然后以0.5 μ g/kg/h速度維持直到手術(shù)結(jié)束。B組于麻醉誘導后給予烏司他丁 10 000 U/kg和右美托咪啶1 μ g/kg,之后右美托咪啶以0.5 μg/kg/h速度維持直到手術(shù)結(jié)束,術(shù)中復溫后及停機后分別再次靜脈注射烏司他丁 5 000 U/Kg。對照組與同一時點用等容量的生理鹽水代替。3標本采集每個患兒分別于麻醉誘導后30 min(T1)、復溫后30 min(T2)、停機后30 min(T3)、停機后4 h(T4)、停機后24 h(T5)5個時間點經(jīng)頸內(nèi)靜脈同步抽取3 ml血液,血液經(jīng)過離心處理2500 r/min離心10 min,取上層血清注入無菌硅化塑料管,密封置于-80℃冰箱凍存?zhèn)錂z。4觀察及檢測指標術(shù)中常規(guī)監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓、心電圖、中心靜脈壓、脈搏血氧飽和度,并記錄術(shù)中出血量、尿量、輸液輸血量、手術(shù)時間、體外循環(huán)時間等。用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)測定血漿S100β蛋白、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF α)的濃度。5統(tǒng)計學處理應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理,計量資料由均數(shù)±標準差表示,組內(nèi)比較采用單因素方差分析,采用LSD法比較每組不同時間點之間的差異。組間比較采用重復數(shù)據(jù)雙因素方差分析,采用Bonferroni法進行組間不同時間點的比較。以PO.05為差異顯著有統(tǒng)計學意義。結(jié)果1四組患兒一般情況的比較四組患兒在性別、年齡、體重、術(shù)前心功能、腦發(fā)育狀態(tài)等一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P0.05)。四組患兒在手術(shù)類型、體外循環(huán)時間、手術(shù)時間以及術(shù)后拔除氣管導管時間比較,無顯著性差異(P0.05)。2血清TNF α濃度與C組比較,U組、D組在T1血清TNF α濃度略有降低但無統(tǒng)計學差異(P0.05),而在T2、T3、T4、T5血清TNF α濃度均明顯降低且有統(tǒng)計學差異(P0.05);與C組比較,B組血清TNF α濃度在各時間點均明顯降低(P0.05);U組與D組比較,血漿TNF α濃度在各時間點無顯著變化(P0.05);與U組、D組比較,B組血漿TNF α濃度在各時間點均明顯降低(P0.05)。3血清IL6濃度與C組比較,U組、D組在T1血清IL6濃度略有降低但無統(tǒng)計學差異(P0.05),而在T2、T3、T4、T5均明顯降低且有統(tǒng)計學差異(P0.05);與C組比較,B組血清IL6濃度在各時間點均明顯降低(P0.05);U組與D組比較,血漿IL6濃度在各時間點無顯著變化(P0.05);與U組、D組比較,B組血漿IL6濃度在各時間點略有降低但無統(tǒng)計學差異(P0.05)。4血清S100β濃度與C組比較,U組、D組、B組血漿S100β濃度在各時間點均明顯降低(P0.05);D組與U組比較,血漿S100 β濃度在各時間點無顯著變化(P0.05);與U組、D組比較,B組血漿S100β濃度在各時間點均明顯降低(P0.05)。5血清內(nèi)BDNF濃度與C組比較,U組血清BDNF濃度在各時間點無顯著變化(P0.05),D組、B組血清BDNF濃度在T1略有升高但無統(tǒng)計學差異(P0.05),在T2、T3、T4、T5等時間點均明顯升高且具有統(tǒng)計學差異(P0.05);U組與B組比較血清BDNF濃度在各時間點均明顯升高(P0.05)。結(jié)論1體循環(huán)開始后至停體外循環(huán)后4小時,各組組內(nèi)血漿中IL-6、TNF α較術(shù)前T1升高且為遞增形式,說明體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)過程中激活炎性反應。2體循環(huán)開始后至停體外循環(huán)后24小時,各組組內(nèi)血漿中S100β、BDNF較術(shù)前T1升高,說明體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)對腦組織產(chǎn)生一定的損傷。3單獨使用烏司他丁組與對照組比較,血漿中各時間點IL-6、TNF α、S100β濃度均顯著降低(P0.05),但烏司他丁對血漿BDNF濃度無顯著性差異(P0.05),說明烏司他丁能夠抑制體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)中的炎癥反應同時降低S100 β濃度而達到腦保護作用。4單獨使用右美托咪啶組與對照組比較,血漿中IL-6、TNF α、S100β濃度除T1外均明顯降低(P0.05)且血漿BDNF濃度明顯升高(P0.05)說明右美托咪啶既能夠抑制炎癥反應又能減輕缺血性腦損傷。5單獨使用右美托咪啶組或烏司他丁組與聯(lián)合應用烏司他丁右美托咪定組比較,血漿中IL-6、TNF α、S100β濃度均明顯降低(P0.05)且血漿BDNF濃度明顯升高(P0.05),說明兩者聯(lián)合使用能夠進一步抑制炎癥反應、減輕缺血性腦損傷,降低術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的發(fā)生率。
【圖文】：

．．．．．．．．圖１血清ＴＮＦ－ａ標準曲線逡逑２．邋６血清ＩＬ－６的測定逡逑２．邋６．邋１實驗原理逡逑本試劑盒采用雙抗體夾心法測定標本中人白細胞介素－６邋（ＩＬ－６）水平。用純逡逑化的人白細胞介素－６抗體包被微孔板，制成固相抗體，往包被單抗的微孔中依逡逑次加入白細胞介素－６再與ＨＲＰ標記的白細胞介素－６抗體結(jié)合，形成抗體－抗原－逡逑

圖２血清ＩＬ－６標準曲線逡逑２．邋７血清Ｓ１００Ｐ的測定逡逑２．邋７．邋１實驗原理逡逑本試劑盒采用雙抗體夾心法測定標本中人Ｓ蛋白１00邋Ｂ邋（Ｓ１００Ｐ）水平。用逡逑純化的人Ｓ蛋白１００邋Ｂ邋（Ｓ１０0ｅ）抗體包被微孔板，制成固相抗體，往包被單抗逡逑的微孔中依次加入Ｓ蛋白１００邋Ｂ，，再與ＨＲＰ標記的Ｓ蛋白１００邋Ｂ邋（Ｓ１００Ｐ邋）抗體逡逑
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R726.1

【參考文獻】

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1 潘云;駱喜寶;陳燕;;烏司他丁對腦缺血再灌注損傷大鼠血漿抗凝血酶Ⅲ活性及纖溶酶原活性的影響[J];廣東醫(yī)學;2011年20期

2 曹立軍;王進;呂瑞娟;孫yN;;烏司他丁對大鼠腦缺血再灌注后海馬突觸功能的保護作用[J];中國生化藥物雜志;2009年02期

3 ;Urinary trypsin inhibitor attenuates hepatic ischemia-reperfusion injury by reducing nuclear factor-kappa B activation[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International;2009年01期

4 覃建明;;烏司他丁的藥理作用及臨床應用進展[J];中國醫(yī)藥導報;2008年11期

5 林百喜;謝明;武衡;;大腦中動脈阻塞大鼠腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子蛋白表達變化[J];中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志;2008年06期

6 張亞軍;徐世元;許平;王玲玲;芮海濤;;黃芪注射液對幕上腫瘤切除術(shù)患者腦氧供需平衡的影響[J];實用醫(yī)學雜志;2008年03期

7 蔡一榕;薛張綱;朱彪;;患者術(shù)后認知功能障礙的危險因素分析[J];臨床麻醉學雜志;2006年08期

8 何庚戌,李伯君,要彤,高長青;血漿S100蛋白在體外循環(huán)圍術(shù)期的濃度變化與臨床意義[J];中國胸心血管外科臨床雜志;2004年01期

9 楊雁靈,徐小平,竇科峰,李開宗;烏司他丁對大鼠胰性腦病保護作用的實驗研究[J];西北國防醫(yī)學雜志;2004年01期

10 潘成,虞惠康,羅月娥;注射用烏司他丁[J];中國新藥雜志;2000年02期

本文編號：2588675