【摘要】：肛門疼痛是許多肛裂患者尷尬和痛苦的病因,嚴重影響著人們正常的生活和工作,使其生活質量明顯下降。導致肛裂疼痛的原因包括肛門內括約肌的痙攣、局部血供減少以及局部炎癥刺激等,這些因素彼此相互影響,最終形成一個惡性循環(huán)。針對肛裂疼痛的治療越來越受到肛腸醫(yī)師的重視,國內外相關的研究報道也頗多�？偨Y起來,臨床上針對肛裂的治療主要包括兩大部分,即手術治療和藥物治療,如肛門內括約肌側切術、化學性“括約肌切開”(一氧化氮供體、肉毒桿菌毒素及鈣離子阻滯劑等)、中醫(yī)藥治療。臨床研究及隨訪發(fā)現(xiàn),手術治療肛裂存在一定的術后風險和并發(fā)癥,如肛門失禁等；化學性“括約肌切開”療法(一氧化氮供體等)治療肛裂也存在一系列的弊端,如導致患者治療期間的頭暈、頭痛等不適,制約其在臨床的推廣。目前,所報道的治療肛裂方式多種多樣,既能幫助病人解除痛苦,又可避免不必要風險的方法始終是臨床醫(yī)師追求的方向,中醫(yī)藥似乎符合這一標準。中藥外用制劑-廣痛消具有辛溫行氣、活血祛瘀止痛的功效,能夠抗炎消腫、解痙止痛,對肛裂具有較好的療效。前期的動物及臨床實驗證實廣痛消治療肛裂在療效方面與硝酸甘油(GTN)作用相當,并且具有起效更快、療程更短的優(yōu)勢,這一點可能與其揮發(fā)油組分密切相關。廣痛消揮發(fā)油(當歸、厚樸、細辛等)是廣痛消的重要組成部分之一,亦是廣痛消制備工藝中最為繁瑣的部分,相對耗時、耗材,無論從其對整體功效的作用價值還是經(jīng)濟成本方面,都值得對其進一步評估研究,明確其作用特點及價值。本研究通過臨床觀察及相關動物實驗對廣痛消揮發(fā)油的止痛、抗炎及解痙作用進行了評價,從而驗證其自身以及在廣痛消全方中的作用價值和機制。第一部分 廣痛消揮發(fā)油對肛裂止痛作用的臨床研究目的 研究廣痛消揮發(fā)油對肛裂患者疼痛緩解效果。方法 將納入觀察的112例肛裂疼痛患者隨機分為廣痛消全方治療組、廣痛消揮發(fā)油治療組、廣痛消去油治療組及GTN治療組。廣痛消各治療組分別給予相應藥物外用治療；GTN治療組以0.2%硝酸甘油軟膏局部外涂治療。評價用藥后肛門疼痛程度及持續(xù)時間的緩解情況以及藥物不良反應情況等。結果 治療1周后,評價各組療效,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05),廣痛消治療組與GTN治療組比較,無統(tǒng)計學差異(P0.05),兩者療效均優(yōu)于揮發(fā)油組及去油組,去油組優(yōu)于揮發(fā)油組；評價疼痛VAS評分,四組治療前后比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05),治療后疼痛程度均有所緩解,廣痛消組及GTN組止痛效果優(yōu)于其它兩組；對于疼痛時間的緩解,治療前后差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)；廣痛消組及GTN治療組療效最好,去油組次之,揮發(fā)油組最差(P0.05)；治療期間,揮發(fā)油組止痛藥物的應用數(shù)量多于其他組,硝酸甘油組出現(xiàn)頭暈、頭痛的幾率高于其他組。結論 廣痛消揮發(fā)油在一定程度上可以緩解肛裂疼痛,并且安全性可靠,但作用明顯弱于全方組；全方去揮發(fā)油后,作用顯著減弱,揮發(fā)油配伍去油部分作用明顯增強,可見揮發(fā)油在廣痛消全方中發(fā)揮了重要協(xié)同作用,是廣痛消不可或缺的重要組成部分。第二部分大鼠肛裂疼痛模型的建立目的研究大鼠肛裂疼痛造模的可行性。方法將大鼠麻醉后,于肛門截石6點位距肛緣約5mm向肛內方向做一切口,長約5mm,深約2mm,并用冰醋酸涂抹創(chuàng)面,連續(xù)刺激3天。分別于造模前1h,造模后6h、24h、48h和72h測定大鼠熱退縮潛伏期(TWL),并對局部組織進行病理檢測。結果大鼠肛裂疼痛造模前后TWL比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)；造模后6h與造模后其它時間點TWL相比具有統(tǒng)計學差異(P0.05)；而造模后24h、48h和72h時間點之間相比無統(tǒng)計學差異；造模組大鼠的局部病理變化同臨床肛裂相似,與正常組存在明顯差異。結論該大鼠肛裂疼痛模型在一定程度上與臨床肛裂疼痛相符合,適合于藥物的藥效評價。第三部分廣痛消揮發(fā)油對大鼠肛裂疼痛的止痛作用目的研究廣痛消揮發(fā)油止痛作用。方法采用上述動物造模方式,觀察廣痛消揮發(fā)油組、廣痛消去油組及廣痛消組不同劑量對肛裂大鼠疼痛的作用,并同對照組進行比較。各組分別于造模前1h,初次給藥前1 h和末次給藥后1h測定大鼠TWL,進行比較。結果廣痛消全方各劑量組及GtN治療組給藥前和末次給藥后1hTWL比較,差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P0.01)；廣痛消揮發(fā)油及去油組也可在一定程度上緩解肛裂大鼠疼痛,但作用明顯減弱。廣痛消全方各劑量組、GTN治療組及去油大劑量組同揮發(fā)油組比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。結論廣痛消揮發(fā)油在一定程度上可以緩解大鼠肛裂疼痛,但作用不顯著,配伍去油部分作用明顯增強,同GtN作用相當,揮發(fā)油在廣痛消全方中具有重要協(xié)同作用。第四部分廣痛消揮發(fā)油對肛裂大鼠相關炎性因子的抑制作用目的研究廣痛消揮發(fā)油對肛裂大鼠相關炎性因子的影響。方法完成第三部分測試的大鼠,于末次給藥后2h麻醉,腹主動脈取血,離心取血清,嚴格按照IL-1p及IL-6的ELISA法檢測步驟,檢測相關指標；切取局部裂口組織,按照TNF-α免疫組織化學檢驗方法步驟,檢測相關指標。結果各治療組與正常組相比,血清IL-1β及IL-6濃度及局部病理組織TNF-α陽性細胞數(shù)差異均具有統(tǒng)計學意義(P0.05)；廣痛消大、中劑量組及去油組與模型組、揮發(fā)油組、GtN治療組相比,三者差異均具有統(tǒng)計學意義(P0.05),廣痛消全方組及去油組能夠有效降低大鼠血清IL-1β及IL-6濃度及局部組織TNF-α水平；其它各組效果不顯著。結論廣痛消揮發(fā)油及去油成分對肛裂大鼠血清炎性因子IL-1β及IL-6濃度有一定的降低作用,但是效果明顯弱于全方組,兩者配伍組成的廣痛消全方則作用顯著,GTN則對大鼠血清IL-1β及IL-6濃度無影響。廣痛消揮發(fā)油及去油成分對肛裂大鼠局部組織的TNF-α表達具有一定的抑制作用,但效果較弱,廣痛消全方作用顯著,揮發(fā)油在廣痛消全方配伍中具有重要作用。第五部分廣痛消揮發(fā)油對小鼠離體直腸環(huán)張力的影響目的研究廣痛消揮發(fā)油對致痙小鼠離體直腸環(huán)的解痙作用。方法成功制備小鼠直腸環(huán),連接于組織-器官水浴-記錄系統(tǒng),采用氯化乙酰膽堿(ACh)對直腸環(huán)進行預收縮,待其穩(wěn)定后,依次在浴槽中加入各組治療藥物(廣痛消揮發(fā)油等),分別觀察各組藥物在不同時點(10、30、60和120min時間點)對直腸環(huán)張力的影響。結果除揮發(fā)油組外,其它治療組于10、30、60和120min時間點,對直腸環(huán)的舒張活性逐步增強,具有一定的時-效關系。各個組之間,大劑量組較中劑量組藥物干預對直腸環(huán)舒張活性增強,具有量-效關系。各組之間比較,廣痛消全方組效果最佳,揮發(fā)油組雖然起效較快,在起始階段即有一定的解痙作用,但強度不佳,且隨著時間的延長,效果持久性不佳,30min以后解痙作用開始減弱。去揮發(fā)油組較全方組起效明顯減慢,效果也明顯減弱。結論廣痛消揮發(fā)油對致痙小鼠離體直腸環(huán)具有一定的解痙作用,但持久性不佳,配伍全方其它組分,解痙效果明顯增強。廣痛消揮發(fā)油是廣痛消的重要組成部分,不可或缺,在全方發(fā)揮解痙作用過程中起到了重要的“先鋒”作用。
【學位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R266

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