【摘要】：第一部分王清海教授學(xué)術(shù)思想繼承和創(chuàng)新目的：中醫(yī)師承教育是中醫(yī)思想理論、方法和經(jīng)驗(yàn)傳承、創(chuàng)新和發(fā)展的主要形式之一,本論文通過(guò)師承教育來(lái)系統(tǒng)梳理總結(jié)和傳承王清海教授治療心血管疾病的學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗(yàn),總結(jié)和拓展脈脹理論的認(rèn)識(shí)。方法：系統(tǒng)回顧古代醫(yī)學(xué)中關(guān)于心血脈理論源流、病因病機(jī)、治則治法的理論基礎(chǔ)上,梳理和傳承王清海教授治療心血管疾病的學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗(yàn),進(jìn)行脈脹理論系統(tǒng)研究,梳理脈脹病的概念、病因病機(jī)和防治方法,及理論認(rèn)識(shí)拓展。結(jié)果：繼承王清海教授治療心血管疾病的學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗(yàn),學(xué)術(shù)思想特點(diǎn)：1)氣血流通為貴,血?dú)馐Ш?百病從生；注重調(diào)理氣血,疏達(dá)氣血致平和。2)陽(yáng)氣是人體血脈臟腑的根本和動(dòng)力,心陽(yáng)主動(dòng),血?dú)庖藴匾送?故此顧護(hù)陽(yáng)氣,溫陽(yáng)通脈是心系疾病的基本大法。3)傳承鄧鐵濤高血壓病的學(xué)術(shù)思想,王清海繼承和創(chuàng)新診治高血壓病的脈脹理論,提出氣虛痰濁型是嶺南地區(qū)高血壓病發(fā)生發(fā)病中常見證型之一,益氣化痰法是嶺南地區(qū)高血壓病防治的重要方法之一。系統(tǒng)梳理總結(jié)脈脹病概念、心血脈的生理機(jī)制、病因病機(jī)、治則治法,臨床研究和文獻(xiàn)研究等方面內(nèi)涵,深化脈脹理論認(rèn)知,對(duì)脈脹病深入研究提出新的觀點(diǎn)：“氣血是始動(dòng)因素,心脈是變化主體”,氣血病變(氣郁、氣滯、血濁、血瘀)是脈脹病(高血壓病)的早期始動(dòng)因素,脈道病變(脈損、斑塊形成、脈道狹窄)是脈脹病(高血壓病)的漸變及加重漸進(jìn)過(guò)程,臟腑病損(心、腎、腦及外周血管病變)是脈脹病(高血壓病)的延及臟腑病損的終末病理階段,“久病多虛”、“久病多瘀”、“久病及心”、“久病延及臟腑”是高血壓病的病程演變規(guī)律,氣血盈虧、脈道病變貫穿脈脹病發(fā)生發(fā)展始終。結(jié)論：王清海教授診治心血管疾病的學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗(yàn)有著豐富的思想內(nèi)涵,其脈脹理論有深厚的理論基礎(chǔ)和特點(diǎn),更加清晰地反映高血壓病的發(fā)病的實(shí)質(zhì),更能有效指導(dǎo)臨床治療,也深化和提高了脈脹理論認(rèn)知水平。第二部分臨床研究目的：本論文基于“脈脹”理論指導(dǎo),應(yīng)用益氣化痰法治療高血壓病臨床研究,前瞻性應(yīng)用多因素綜合評(píng)價(jià)益氣化痰法治療高血壓病的臨床療效的研究。方法：臨床研究：采用平行、隨機(jī)、對(duì)照實(shí)驗(yàn)方案,進(jìn)行前瞻性臨床研究,從2013年9月至2016年2月之間廣東省第二中醫(yī)院心血管科門診,納入符合氣虛痰濁證伴有并有頸動(dòng)脈斑塊形成的屬Ⅰ、Ⅱ級(jí)高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)患者66例,治療組與對(duì)照組按照1：1的比例,隨機(jī)均分成治療組33例、對(duì)照組33例,同時(shí)給予兩組患者硝苯地平控釋片降壓,其中治療組加入復(fù)方芪麻膠囊治療,治療期間停用其它與治療本病有關(guān)的內(nèi)服藥物,療程共24周。治療前與治療24周后記錄每例入組患者的中醫(yī)癥候積分、血壓變異性、血壓均值、血脂、尿酸、血同型半胱氨酸、斑塊積分和斑塊指數(shù)的變化,并記錄治療前后治療相關(guān)的不良反應(yīng)事件,以客觀準(zhǔn)確評(píng)價(jià)益氣化痰法治療高血壓病的臨床療效。結(jié)果：臨床研究：試驗(yàn)前顯示：兩組患者在性別、年齡、病程、血壓方面等因素的差異性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),提示兩組患者在性別、年齡、病程、血壓的構(gòu)成方面基本均衡,具有可比性。最終研究結(jié)果可見：經(jīng)過(guò)24周治療后中醫(yī)癥候方面：兩組間中醫(yī)證候總積分方面, 治療前后比較,治療組(p0.01)中醫(yī)證候積分顯著降低,明顯優(yōu)于對(duì)照組。兩組間患者治療前后比較：在血壓變異性方面,1)對(duì)收縮壓BPV-SD,與對(duì)照組比較治療后患者收縮壓BPV-SD顯著性變小(p0.05)；與治療前比較,兩組治療后收縮壓BPV-SD均顯著性變小(p0.01),優(yōu)于對(duì)照組； 2)對(duì)舒張壓BPV-SD,與對(duì)照組比較治療后患者舒張壓BPV-SD顯著性變小(p0.01),治療前后患者舒張壓BPV-SD差值顯著減小(p0.05)；與治療前比較,兩組治療后舒張壓BPV-SD顯著減小(p0.01),優(yōu)于對(duì)照組。血壓平均值方面,收縮壓平均值方面,與對(duì)照組比較,治療后患者收縮壓平均值顯著性降低(p0.01),治療組降壓幅度大；與治療前比較,治療組治療后收縮壓平均值顯著性差異,降壓較明顯(p0.01),對(duì)照組治療后收縮壓平均值顯著性差異變小(p0.01),也表現(xiàn)良好降壓效果,兩組間比較治療組優(yōu)于對(duì)照組；舒張壓平均值方面 與對(duì)照組比較,治療后患者舒張壓平均值顯著性變小(p0.01)治療組降壓幅度大于對(duì)照組；與治療前比較,治療組治療后舒張壓平均值顯著性差異,舒張壓降低明顯(p0.01),對(duì)照組治療后舒張壓平均值顯著性差異(p0.01),舒張壓有所上升;治療組優(yōu)于對(duì)照組。在動(dòng)脈斑塊方面,1)與對(duì)照組比較,治療組的治療前后患者斑塊積分差值顯著減少(p0.05)；與治療前比較,治療組治療后斑塊積分顯著減小(p0.05),優(yōu)于對(duì)照組。2)與治療前比較,治療組治療后斑塊指數(shù)顯著性降低(p0.05),優(yōu)于對(duì)照組,且降低程度優(yōu)于對(duì)照組(p0.05)。在血脂方面,1)對(duì)NHDL-C,與對(duì)照組比較,治療后患者NHDL-C有顯著性降低(p0.01),治療前后患者NHDL-C差值顯著性增加(p0.01)；治療組前后比較,治療后NHDL-C有顯著性降低(p0.01),治療組優(yōu)于對(duì)照組；2)對(duì)HDL-C,對(duì)照組治療前后HDL-C有顯著性增高(p0.01),治療組差于對(duì)照組；3)對(duì)TG兩組間治療后患者TG顯著性差異(p0.05),治療組優(yōu)于對(duì)照組；在代謝物方面,1)對(duì)UA兩組間治療前后均無(wú)顯著差異,治療組與對(duì)照組比較沒(méi)有優(yōu)勢(shì)；2)對(duì)HCY與對(duì)照組比較,治療后患者HCY顯著性降低(p0.05),與治療前比較,治療組治療后HCY顯著性降低(p0.01),優(yōu)于對(duì)照組。2.治療組高血壓患者治療前后血脂、UA、HCY、頸動(dòng)脈斑塊彩超測(cè)定和血壓BVP-SD各指標(biāo)兩兩相關(guān)性：1)對(duì)NHDL-C差,與TG差(p0.01)、與HCY差(p0.01)均有顯著相關(guān)性,三者相互關(guān)聯(lián)密切相關(guān)性；NHDL-C差與收縮壓BPV-SD差有顯著相關(guān)性(p0.05)；2) HDL-C差與HCY差有顯著相關(guān)性(p0.05),兩者相互影響相反相成作用；3)TG差與UA差(p0.05)、與HCY差(p0.05)、與斑塊積分差(p0.05)、與斑塊指數(shù)差(p0.05)、與收縮壓BPV-SD差(p0.05)、與舒張壓BPV-SD差(p0.05)均無(wú)顯著相關(guān)性；4)UA差與HCY差有顯著相關(guān)性(p0.01),兩者相互影響同步進(jìn)退密切相關(guān)；5)斑塊積分差與斑塊指數(shù)差有顯著相關(guān)性(p0.01),與收縮壓BPV-SD差有顯著相關(guān)性(p0.05)；6)斑塊指數(shù)差與收縮壓BPV-SD差有顯著相關(guān)性(p0.05)。在安全性指標(biāo)上治療前后兩組患者均進(jìn)行肝腎功能及三大常規(guī)檢查,均未發(fā)現(xiàn)異常檢查指標(biāo)。結(jié)論：基于“脈脹”理論的益氣化痰法治療高血壓病臨床研究提示：高血壓病與NHDL-C、HCY、斑塊積分和收縮壓BPV等影響因素密切相關(guān)相互影響,NHDL-C、HCY、斑塊積分和收縮壓BPV等影響因素可以作為高血壓病多因素綜合預(yù)測(cè)指標(biāo),而TG、HDL-C、UA、斑塊指數(shù)等指標(biāo)對(duì)高血壓預(yù)測(cè)能力不強(qiáng),NHDL-C、TG、HCY、與斑塊積分四者相互關(guān)聯(lián)同步進(jìn)退,共同影響機(jī)體痰濁狀態(tài)；研究證實(shí)了益氣化痰法有效降低了NHDL-C、HCY、斑塊積分和收縮壓BPV等指標(biāo)多層次影響血壓,改善中醫(yī)證候及自我癥狀感覺和生活質(zhì)量,縮小了斑塊,改善了脈管中的痰濁壅盛狀況,減慢血管硬化速度,減小收縮壓劇烈波動(dòng),降低高血壓病的風(fēng)險(xiǎn)程度,減少高血壓病惡化加重風(fēng)險(xiǎn),平穩(wěn)減壓,安全有效；研究也表明長(zhǎng)時(shí)隨診間血壓變異性能更好高血壓病的動(dòng)態(tài)血壓變化對(duì)血脈和臟器影響狀態(tài)；研究印證了王清海教授關(guān)于高血壓病的中醫(yī)脈脹病的概念和理論的正確性,以此“脈脹”理論益氣化痰法治療高血壓病的科學(xué)性和有效性,豐富了高血壓病臨床防治的內(nèi)涵。第三部分 實(shí)驗(yàn)研究目的：本論文實(shí)驗(yàn)研究探討復(fù)方芪麻膠囊對(duì)高血壓大鼠的RAS及細(xì)胞因子JAM-1的調(diào)控血壓的機(jī)制。方法：實(shí)驗(yàn)研究采用自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)32只及正常Wistar大鼠(WKY)8只,年齡為14周齡,雌雄各半,將大鼠分為：WKY組,SHR模型組,纈沙坦組,復(fù)方芪麻高劑量組,復(fù)方芪麻低劑量組,每組各8只,雌雄各半。配制高、低劑量組復(fù)方芪麻制劑：臨床人每日用量濃縮生藥10.32g,以此臨床日用量為基礎(chǔ)換算動(dòng)物臨床等效劑量,參考《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》確定藥物劑量,按人和大鼠間體表面積折算等效劑量比值表,設(shè)計(jì)復(fù)方芪麻制劑藥效學(xué)低劑量組為：人每日生藥用量×5×0.018=10.32×5×0.018=0.9288g/Kg/d(相當(dāng)于臨床等效劑量)；復(fù)方芪麻膠囊高劑量組為：復(fù)方芪麻膠囊低劑量的4倍,即0.9288g/Kg×4=3.7125g/Kg/d；纈沙坦組：使用臨床等效劑量：80mg/次×3次×0.018/0.2=21.6mg/kg/d.WKY組及SHR模型組予以等量的生理鹽水灌胃。每日灌胃一次,每次灌胃劑量為10ml/kg,WKY組及SHR組用等量的蒸餾水灌胃,總共給藥八周。大鼠給藥期間,每2周采用無(wú)創(chuàng)尾動(dòng)脈測(cè)壓法來(lái)測(cè)大鼠的血壓。給藥八周后,將大鼠用2%依托咪酯腹腔注射予以麻醉,進(jìn)行腹主動(dòng)脈取血,將血樣置于離心機(jī)內(nèi),離心10分鐘后吸取上清液,采用雙抗體夾心ABC-ELISA法測(cè)定ACE-2.Ang Ⅱ.Angl-7.JAM-1.醛固酮等濃度。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)研究：Ang2在p=0.05水平,與SHR組比較,WKY組、纈沙坦組、芪麻低劑量組和芪麻高劑量組與SHR組有差異；Ang2在p=0.01水平,與WKY組比較,纈沙坦組、芪麻低劑量組與其之間有差異,與SHR組比較,纈沙坦組和芪麻高劑量組與SHR組之間有差異,與纈沙坦組比較,同芪麻高劑量組之間有差異。ACE2在p=0.05、0.01水平,WKY組、SHR組、纈沙坦組、芪麻低劑量組和芪麻高劑量組各組之間均無(wú)差異。Ang1-7在p=0.05、0.01水平,與WKY組比較,SHR組、纈沙坦組、芪麻低劑量組和芪麻高劑量組與其之間有差異。ALD方面,與WKY組比較,SHR組有差異(p0.01)；與SHR組比較,纈沙坦組、芪麻低劑量組和芪麻高劑量組與SHR組之間有差異(p0.01)。Jam-1方面,與WKY組比較,SHR組、纈沙坦組和芪麻高劑量組有差異(p0.01)；與SHR組比較,芪麻低劑量組有差異(p0.05)；與纈沙坦組比較,芪麻高劑量組有差異(p0.01)；與芪麻低劑量組比較,芪麻高劑量組有差異(p0.05)。各時(shí)段收縮壓通過(guò)球形檢驗(yàn)的結(jié)果(Mauchly's= 0.143、p=0.000) 5次血壓測(cè)定有差異,各組中兩兩比較芪麻低劑量組和高劑量組(均數(shù)差=1.798,p=1.000)無(wú)差異說(shuō)明高低劑量效果一樣。與其他組間(p=0.01)有差異,芪麻高低劑量組效應(yīng)介于模型組和纈沙坦組之間,說(shuō)明芪麻膠囊中等水平調(diào)控血壓平緩降壓。各時(shí)段舒張壓通過(guò)球形檢驗(yàn)的結(jié)果(Mauchly's=0.040、p=0.000) 5次血壓測(cè)定有差異,各組間比較中,與芪麻低劑量組比較,高劑量組和模型組(均數(shù)差=10.885、9.929,p=0.725、1.000)無(wú)差異,說(shuō)明芪麻高低劑量組與纈沙坦組之間在控制舒張壓療效是一樣的。與其他組間(p0.05)有差異,芪麻高低劑量組和纈沙坦組控制舒張壓效應(yīng)介于模型組和正常組之間,說(shuō)明三者部分降低舒張壓作用。實(shí)驗(yàn)前收縮壓(SysO)在p=0.05、0.01水平,與WKY組比較,SHR組、纈沙坦組、芪麻低劑量組和芪麻高劑量組與WKY組有差異；2周收縮壓(Sys2)時(shí)與WKY組比較,而SHR組、芪麻低劑量組和芪麻高劑量組組間有差異(p0.01)；與纈沙坦組比較,芪麻低劑量組與其之間有差異(p0.01)。4周收縮壓(Sys4)在p=0.05、0.01水平,與WKY組比較,而SHR組、芪麻低劑量組和芪麻高劑量組組間有差異；與SHR組比較,纈沙坦組、芪麻高劑量組有差異；與纈沙坦組比較,芪麻低劑量組和芪麻高劑量組與其之間有差異,6周收縮壓(Sys6)在p=0.05、0.01水平,與WKY組比較,而SHR組、芪麻低劑量組和芪麻高劑量組組間有差異；與SHR組比較,纈沙坦組有差異；與纈沙坦組比較,芪麻低劑量組和芪麻高劑量組與其之間有差異；8周收縮壓(Sys8)在p=0.05、0.01水平,與WKY組比較,而SHR組、芪麻低劑量組和芪麻高劑量組組間有差異；與SHR組比較,纈沙坦組、芪麻低劑量組和芪麻高劑量組等組間有差異；與纈沙坦組比較,芪麻低劑量組和芪麻高劑量組與其之間有差異。實(shí)驗(yàn)前舒張壓(DiaO)在p=0.05、0.01水平,與WKY組比較,SHR組、芪麻低劑量組和芪麻高劑量組與WKY組有差異,與SHR組比較,纈沙坦組、芪麻低劑量組和芪麻高劑量組等組間有差異,與纈沙坦組比較,芪麻低劑量組和芪麻高劑量組與其之間有差異。2周舒張壓(Dia2)在p=0.05、0.01水平,與WKY組比較,SHR組、芪麻低劑量組和芪麻高劑量組與WKY組有差異,與SHR組比較,纈沙坦組有差異,與纈沙坦組比較,芪麻低劑量組有差異；4周舒張壓(Dia4)在p=0.05、0.01水平,與WKY組比較,而SHR組、芪麻低劑量組和芪麻高劑量組組間有差異；與SHR組比較,纈沙坦組、芪麻高劑量組有差異；與纈沙坦組比較,芪麻低劑量組(p0.01)和芪麻高劑量組(p0.05)與其之間有差異。6周舒張壓(Dia6)在p=0.05、0.01水平,與WKY組比較,而SHR組、芪麻低劑量組和芪麻高劑量組組間有差異；與SHR組比較,纈沙坦組有差異；與纈沙坦組比較,芪麻低劑量組和芪麻高劑量組與其之間有差異。8周舒張壓(Dia8)在p=0.05、0.01水平,與WKY組比較,而SHR組(p0.01)、芪麻低劑量組(p0.05)組間有差異；與SHR組比較,纈沙坦組、芪麻低劑量組和芪麻高劑量組等組間有差異。結(jié)論：益氣化痰法創(chuàng)制復(fù)方芪麻膠囊通過(guò)RAS中ACE2-Ang(1-7)-Mas軸和ACE2-AngIⅡAT1軸之間動(dòng)態(tài)平衡調(diào)控血壓,發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)中自發(fā)性高血壓大鼠血清中Jam-1細(xì)胞因子表現(xiàn)出較高水平,也發(fā)現(xiàn)復(fù)方芪麻膠囊調(diào)控細(xì)胞因子對(duì)血管作用調(diào)控著血壓；在觀察中發(fā)現(xiàn)復(fù)方芪麻膠囊需要較長(zhǎng)時(shí)間緩慢平穩(wěn)降低血壓；在收縮壓較高時(shí)應(yīng)用高劑量復(fù)方芪麻膠囊更有利于降低收縮壓；在舒張壓較高時(shí)低劑量復(fù)方芪麻膠囊更有利于降低舒張壓,并有利于調(diào)控細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)對(duì)血壓影響。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R249

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2320664