本文選題：Cofilin1 + 高血壓腎病�。� 參考：《山東大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：第一部分Cofilin-1在高血壓腎損傷中的作用機(jī)制研究研究背景腎臟是高血壓靶器官損傷的重要一部分,約1/5的高血壓患者最終出現(xiàn)腎功能異常。高血壓腎病的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、鹽負(fù)荷增加、血管活性物質(zhì)失衡、遺傳等因素都參與了高血壓的腎臟損傷。炎癥與上述因素互為因果,參與高血壓腎病的發(fā)生發(fā)展。核因子-κB (nuclear factor-κB, NF-κB)是一種廣泛存在的核轉(zhuǎn)錄因子,在腎臟疾病的發(fā)病過程中被激活,從而參與調(diào)控炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。靜息狀態(tài)下,無活性的NF-κB存在于胞漿中,各種刺激導(dǎo)致NF-κB發(fā)生核轉(zhuǎn)位,與靶基因位點(diǎn)結(jié)合,最終導(dǎo)致下游炎癥因子的表達(dá)升高。NF-κB核轉(zhuǎn)位過程需要借助肌動(dòng)蛋白骨架結(jié)構(gòu)的動(dòng)力學(xué)改變,因此研究細(xì)胞骨架,尤其是肌動(dòng)蛋白微絲系統(tǒng),是深入認(rèn)識(shí)高血壓腎臟炎癥損傷機(jī)制的重要切入點(diǎn)。絲切蛋白1(Cofilinl)是一種重要的肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白,它通過切割和解聚肌動(dòng)蛋白微絲調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白微絲動(dòng)力學(xué)及其重組,參與多種生理過程。研究發(fā)現(xiàn),Cofilinl參與內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB的核轉(zhuǎn)位過程,但是它在腎小管上皮細(xì)胞、高血壓腎病模型中的作用仍然未知。因此,本課題將利用自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats, SHRs)模型及血管緊張素Ⅱ (angiotensin Ⅱ, AngⅡ)刺激的腎小管上皮細(xì)胞,借助各種組織病理學(xué)染色技術(shù)和分子生物學(xué)手段,研究cofilin-1在高血壓腎病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制。這些結(jié)果將為高血壓腎損傷患者的早期防治提供新靶點(diǎn),具有重要的理論意義和潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。研究目的1.研究自發(fā)性高血壓大鼠的NF-κB活性及炎癥因子的表達(dá)情況,cofilinl的表達(dá)改變情況；2.了解血管緊張素Ⅱ處理的腎小管上皮細(xì)胞炎性表達(dá)情況及cofilinl的改變；3.探索cofilinl參與高血壓腎臟炎癥過程的分子機(jī)制。研究方法動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：21周齡自發(fā)性高血壓大鼠20只及同周齡的wistar-kyoto大鼠(WKYs)10只,隨機(jī)分為3組(每組10只)：SHR-C組(SHR對(duì)照組),SHR-H組(SHR治療組),WKY-C(WKY對(duì)照組)。SHR-H組,即葡萄籽原花青素(grape seed proanthocyanidin extract,GSPE)治療對(duì)照組。SHR-C組及WKY-C組每天給予1ml生理鹽水灌胃,SHR-H組每天給予250mg/kg GSPE灌胃,持續(xù)灌胃22周。實(shí)驗(yàn)期間監(jiān)測(cè)尾動(dòng)脈血壓、體重,收集24小時(shí)尿并記錄尿總量,取少量離心后留取上清以備后用。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)麻醉動(dòng)物,留取標(biāo)本。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：體外培養(yǎng)人腎小管上皮細(xì)胞系(HK-2),用Ang Ⅱ處理12小時(shí),觀察monocyte chemotactic proteinl(MCP1)、Interleukin-1β(IL-1β)表達(dá)及NF-κB核轉(zhuǎn)位的情況；GSPE預(yù)處理后重復(fù)上述實(shí)驗(yàn),用于初步了解AngⅡ的促炎效果及GSPE的治療效果。構(gòu)建干擾cofilinl表達(dá)的載有cofilinl-shRNA的慢病毒(Lv-cfl-shRNA),摸索轉(zhuǎn)染條件,驗(yàn)證干擾效率,然后正式轉(zhuǎn)染,獲得cofilinl干擾的細(xì)胞,傳代后用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。用血管緊張素Ⅱ刺激轉(zhuǎn)染了Lv-cfl-shRNA或轉(zhuǎn)染了空白病毒Lv-con-shRNA的HK-2細(xì)胞,觀察應(yīng)力纖維形成、MCP1、IL-1β表達(dá)及NF-κ B核轉(zhuǎn)位情況。1.留取腹主動(dòng)脈血及24小時(shí)尿,離心后取上清,用于后續(xù)血肌酐、尿素氮、24小時(shí)尿蛋白總量等體液學(xué)指標(biāo)；2.病理學(xué)檢測(cè)：對(duì)大鼠腎臟組織進(jìn)行HE染色,觀察各組大鼠腎組織病理改變；3.免疫組織化學(xué)染色：應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色觀察MCP1、IL-1β、NF-κB的表達(dá)情況；4.酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)：應(yīng)用MCP1、IL-1β酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測(cè)大鼠腎組織勻漿中的含量；5.細(xì)胞免疫熒光染色：應(yīng)用免疫熒光染色來觀察不同處理組細(xì)胞NF-κB分布情況,進(jìn)而比較NF-κB的活性差異；6.細(xì)胞骨架染色：應(yīng)用鬼筆環(huán)肽染色法觀察不同處理對(duì)細(xì)胞應(yīng)力纖維形成的影響。7.NF-κ B的雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)：pNF K B-TA-luc報(bào)告基因質(zhì)粒轉(zhuǎn)染正常HK-2細(xì)胞、cofilinl干擾的HK-2細(xì)胞,然后血管緊張素Ⅱ刺激,檢測(cè)螢光素酶活性情況,從而探討不同細(xì)胞組間的NF-κB活性。8.Western blot檢測(cè)：取大鼠腎臟皮質(zhì),提取組織總蛋白,Western blot檢測(cè)cofilin-1、p-cofilin1、Iκ-Ba的蛋白表達(dá)量。干預(yù)結(jié)束時(shí)收集不同細(xì)胞組的細(xì)胞并抽提細(xì)胞總蛋白或者胞核、胞漿蛋白用于檢測(cè)cofilin-1、 p-cofilin1、NF-κ、Iκ-Bα、MCP1、IL-10等的表達(dá)水平。研究結(jié)果1.各組大鼠體重、血壓變化：至實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí),各組間大鼠的體重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中(21周齡-43周齡)SHR大鼠的血壓隨著周齡的增長而升高,且顯著高于同周齡WKY大鼠的血壓；實(shí)驗(yàn)?zāi)?與SHR-C組相比,SHR-H組血壓略下降,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。提示本實(shí)驗(yàn)中GSPE處理對(duì)大鼠的血壓無明顯影響。2.血清肌酐、尿素氮測(cè)定：三組間比較,血清肌酐、尿素氮均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3.24小時(shí)尿蛋白總量：與WKY-C組相比,各SHR組大鼠的尿蛋白總量明顯增高(P0.01)；與SHR-C組相比,SHR-H組尿蛋白則明顯降低(P0.01)4.腎臟病理學(xué)改變：HE染色顯示,與WKY-C組大鼠相比,SHR-C組大鼠腎小管上皮細(xì)胞水腫較明顯,炎性細(xì)胞浸潤明顯增多；經(jīng)過GSPE治療無論是炎性浸潤還是腎小管水腫都明顯好轉(zhuǎn)。定量計(jì)數(shù)切片中的炎性相關(guān)細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞)發(fā)現(xiàn),與WKY-C組大鼠相比,SHR-C組炎癥細(xì)胞明顯增多(P0.01)；與SHR-C組相比,SHR-H組炎癥細(xì)胞浸潤明顯減少(P0.01)。5. 腎炎癥因子及NF-κB表達(dá)：ELISA結(jié)果表明,與WKY-C組相比,SHR-C組大鼠腎組織中MCP1及IL-1β升高(P0.01)；而SHR-H組與WKY-C相則水平相仿,提示高劑量GSPE抗炎效果顯著。MCP1、IL-1β的免疫組化染色顯示它們?cè)谀I小管、腎小球均表達(dá),主要位于細(xì)胞漿內(nèi)。與WKY-C組相比,IL-1 β水平在SHR-C、SHR-H組表達(dá)均明顯升高(P0.01)；與SHR-C相比,SHR-H組明顯降低(P0.01)。MCP-1在各組間的表達(dá)趨勢(shì)與IL-1β呈現(xiàn)相似趨勢(shì)。NF-κB染色顯示,在WKY-C組大鼠腎臟中,NF-κB少量表達(dá),主要分布在腎小管細(xì)胞胞漿內(nèi)；與WKY-C組相比,SHR-C組、SHR-H組表達(dá)增多,主要在細(xì)胞核表達(dá),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與SHR-C組相比,SHR-H表達(dá)降低(P0.01)。6.腎臟cofilinl活性改變及Iκ-Bα表達(dá)：Western blot檢測(cè)大鼠腎臟組織中的cofilinl表達(dá)情況顯示,各組間cofilinl,總量表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),與WKY-C組相比,SHR-C組p-cofilinl的表達(dá)水平明顯升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),經(jīng)過GSPE治療后,SHR-H組的p-cofilinl有所降低(P0.05)。相比于WKY-C組大鼠I κ-Bα水平,SHR-C組明顯降低(P0.01),SHR-H組則無顯著差異(P0.05),提示GSPE治療可以抑制I κ-Bα的降解。7.腎小管上皮細(xì)胞cofilin1、炎癥因子表達(dá)改變情況：Western blot結(jié)果顯示,與空白對(duì)照組細(xì)胞(control組)相比,AngⅡ刺激后,cofilinl總水平無明顯差異,p-cofilin1、IL-1β、MCP1表達(dá)水平升高(P0.05),GSPE治療后以上各蛋白表達(dá)較AngⅡ刺激組均降低(P0.05)。8.腎小管上皮細(xì)胞cofilinl敲除對(duì)AngⅡ誘導(dǎo)的應(yīng)力纖維形成的影響：羅丹明標(biāo)記的鬼筆環(huán)肽染色顯示Ang Ⅱ刺激增加應(yīng)力纖維形成。細(xì)胞轉(zhuǎn)染了攜帶cofili n干擾序列的慢病毒Lv-cfl-shRNA及空白慢病毒Lv-con-shRNA,轉(zhuǎn)染及干擾效率均高于90%。Lv-cfl-shRNA轉(zhuǎn)染后導(dǎo)致應(yīng)力纖維過度形成,而轉(zhuǎn)染空白病毒組則對(duì)應(yīng)力纖維形成并無影響。Western blot顯示,cofilinl1干擾或AngⅡ刺激都可以促使F-actin表達(dá)增高,而cofilin干擾+Ang Ⅱ刺激導(dǎo)致的F-actin表達(dá)最高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。9.Cofilinl敲除對(duì)AngⅡ誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞NF-κB p65核轉(zhuǎn)位的影響：Westernbl ot檢測(cè)細(xì)胞核、胞漿的p65表達(dá)情況發(fā)現(xiàn),正常HK-2細(xì)胞的p65主要在胞漿中表達(dá),經(jīng)過AngⅡ刺激后胞核內(nèi)p65表達(dá)明顯增多,胞漿內(nèi)則明顯減少,這種差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。Cofilinl干擾表達(dá)或者GSPE預(yù)處理后,Ang Ⅱ刺激所導(dǎo)致的細(xì)胞核內(nèi)p65增多效應(yīng)不同程度的被抑制,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。利用熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)對(duì)不同處理組細(xì)胞進(jìn)行NF-κB活性測(cè)量,測(cè)量結(jié)果發(fā)現(xiàn),與正常對(duì)照組相比,其余各組的NF-κB活性都明顯升高(P0.01)；與cofilinl干擾+Ang Ⅱ刺激組相比,單純Ang Ⅱ刺激組、空白病毒+Ang Ⅱ刺激組NF-κB活性均較高(P0.05),但與GSPE預(yù)處理組相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。細(xì)胞免疫熒光染色結(jié)果與上述結(jié)果基本一致。10. Cofil in1敲除對(duì)AngⅡ刺激HK-2的炎癥因子表達(dá)情況：AngⅡ刺激12小時(shí)候?qū)е翲K-2細(xì)胞MCP1、IL-1β表達(dá)明顯增加(P0.01), cofilinl干擾抑制它們的表達(dá)(P0.05), cofilinl干擾與GSPE預(yù)處理組相比,炎癥因子抑制作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論1.SHR大鼠腎臟炎性因子高表達(dá)同時(shí)伴有cofilinl活性降低。2.Ang Ⅱ可以刺激腎小管上皮細(xì)胞炎性因子表達(dá)升高伴cofilinl活性降低。3. Cofilinl通過改變細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)腎小管上皮細(xì)胞NF-K B核轉(zhuǎn)位,進(jìn)而參與高血壓腎損傷。第二部分葡萄籽原花青素對(duì)高血壓腎損傷的保護(hù)效應(yīng)研究研究背景在高血壓動(dòng)物模型中,氧化應(yīng)激是腎臟出現(xiàn)最早的病理變化,貫穿在整個(gè)腎損傷的過程中。高血壓時(shí),血管緊張素Ⅱ水平升高,刺激腎小球系膜細(xì)胞、腎小管細(xì)胞上的NADPH氧化酶產(chǎn)生活性氧簇增多,從而激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),并可活化細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子如核因子-κB(NF-κB),繼而導(dǎo)致了炎性因子表達(dá)增多,同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、降解減少,最終腎小管間質(zhì)發(fā)生纖維化�；钚匝醮�(reactive oxygen species, ROS)可以通過血管緊張素Ⅱ提高腎小球毛細(xì)血管跨膜壓,并且可以攻擊體內(nèi)的不飽和脂肪酸,產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)物丙二醛及短鏈羥基使得血管通透性增加,增加蛋白尿。由于氧化應(yīng)激在高血壓腎損傷發(fā)病中的作用越來越明確,有關(guān)抗氧化劑替代治療的研究也進(jìn)一步引起了我們的重視。原花青素是一類廣泛存在于植物中的多酚類化合物。葡萄籽原花青素(GSPE)是從葡萄籽中萃取分離得到的一種新型高效抗氧化劑,原花青素含量高達(dá)95%,其抗氧化能力是維生素E的50倍,維生素C的20倍。目前研究發(fā)現(xiàn),葡萄多酚能夠降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓、增加血管的順應(yīng)性并減輕心臟肥厚。此外,我課題組之前研究發(fā)現(xiàn)GSPE有著顯著改善糖尿病大鼠腎損傷的作用。鑒于大量研究結(jié)果中GSPE的抗氧化、抗炎效應(yīng),第一部分研究中我們已經(jīng)將GSPE用作抗炎藥物治療高血壓大鼠及血管緊張素Ⅱ處理的腎小管上皮細(xì)胞,其腎臟保護(hù)效果是顯著的。為了全面評(píng)估GSPE在高血壓腎損傷中的保護(hù)機(jī)制,我們又進(jìn)行了本部分實(shí)驗(yàn)。研究目的1.觀察SHR大鼠腎臟組織學(xué)病變的特點(diǎn),研究GSPE對(duì)這些病變的治療效果；2.檢測(cè)SHR大鼠腎臟炎癥和纖維化的水平,評(píng)估GSPE在高血壓腎損傷中抗炎、抗纖維化的效應(yīng)；3.檢測(cè)SHR大鼠腎臟氧化應(yīng)激水平,評(píng)估GSPE在高血壓腎損傷中的抗氧化能力。研究方法與上部分研究中的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相同,但是新增SHR-L組,即SHR低劑量治療組,即每天給予100mg/kg GSPE灌胃,持續(xù)灌胃22周。實(shí)驗(yàn)期間每隔2周于周末收集24小時(shí)尿并記錄尿總量,取少量離心后留取上清以備后用。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)候麻醉動(dòng)物,留取標(biāo)本。1.實(shí)驗(yàn)開始前及實(shí)驗(yàn)過程中每周測(cè)量大鼠體重、大鼠尾動(dòng)脈收縮壓。2.留取腹主動(dòng)脈血及24小時(shí)尿,離心后取上清,用于后續(xù)血肌酐、尿素氮、尿肌酐、24小時(shí)尿蛋白、尿微量白蛋白等體液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)；3.對(duì)大鼠腎臟組織分別進(jìn)行HE、PAS、Masson染色及透射電鏡觀察,觀察各組大鼠腎組織病理改變；4.應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測(cè)大鼠腎組織勻漿中IL6、TNF-α的蛋白含量；5.應(yīng)用RT-PCR技術(shù)檢測(cè)腎組織中IL6、TNF-α的mRNA含量；6.應(yīng)用Western blot檢測(cè)腎組織NF-κB p65磷酸化蛋白表達(dá)情況；7.應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色觀察TGF-β1、α-SMA、膠原Ⅳ的表達(dá)情況；8.檢測(cè)大鼠腎組織勻漿中H2O2、MDA含量及抗氧化酶CAT、SOD酶活性。研究結(jié)果1.GSPE對(duì)于各組大鼠體重、收縮壓的影響：隨著大鼠周齡的增長,各組大鼠體重呈逐漸增長趨勢(shì),但4組大鼠間體重?zé)o明顯差異(P0.05)。經(jīng)過22周治療后,SHR各組血壓仍明顯高于WKY組,但SHR大鼠各組間血壓并無明顯差異(P0.05)。2.GSPE對(duì)于大鼠腎功能的影響：與WKY-C組相比,SHR各組的24小時(shí)尿蛋白總量、尿微量白蛋白水平都明顯升高(P0.01)。與SHR-C組相比,SHR-L組及SHR-H組的尿蛋白總量都降低(P0.05或P0.01),但SHR-L與SHR-H兩組間沒有差異(P0.05)。至于24小時(shí)尿微量白蛋白,與SHR-C及SHR-L組相比,SHR-H組明顯降低(P0.01)。肌酐清除率在各組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3.GSPE對(duì)于大鼠腎組織形態(tài)學(xué)的影響：HE染色結(jié)果顯示,SHR-C組腎臟的腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)水腫及腎小管間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤呈灶狀分布,無明顯的腎小管萎縮。GSPE治療后,炎性細(xì)胞浸潤明顯減少,腎小管上皮細(xì)胞水腫也有不同程度減輕,治療效果呈現(xiàn)出劑量依賴性,SHR-H組治療效果更加明顯。PAS染色結(jié)果顯示,WKY-C組大鼠腎小球結(jié)構(gòu)正常。SHR-C組大鼠可見基底膜區(qū)基質(zhì)輕-中度沉積,系膜區(qū)增寬,個(gè)別腎小球的球囊壁肥厚較明顯；SHR-L組大鼠系膜區(qū)也有基質(zhì)輕度沉積,系膜區(qū)稍有增寬,球囊壁略有增生肥厚；SHR-H組大鼠系膜區(qū)基質(zhì)輕度沉積,但較SHR-L組相比,沉積量減少,球囊壁厚度基本正常。Masson染色結(jié)果顯示,WKY-C組腎間質(zhì)出現(xiàn)極少量膠原呈線性分布,SHR-C及SHR-L組腎間質(zhì)出現(xiàn)片狀纖維化,SHR-H組腎間質(zhì)纖維化則少量彌散分布在腎小球、腎小管周圍。電鏡下觀察發(fā)現(xiàn),WKY-C組大鼠腎小球?yàn)V過膜三層結(jié)構(gòu)清晰可見,足細(xì)胞形態(tài)規(guī)整,內(nèi)皮細(xì)胞窗孔清晰,基底膜厚度邊緣清晰、均勻一致無增厚；SHR-C組可見基底膜多處不規(guī)則增厚,足細(xì)胞融合較多見,。足細(xì)胞內(nèi)吞噬小泡增多；SHR-L組可見局灶的基底膜增厚,部分足細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則,趨于融合；SHR-H組濾過膜結(jié)構(gòu)接近正常。4.GSPE對(duì)于大鼠腎臟炎癥的作用：與WKY-C組大鼠相比,SHR各組的IL-6及TNF-α蛋白、mRNA含量都明顯升高(P0.01)。與SHR-C組相比,經(jīng)過治療后的SHR-L、SHR-H組TNF-α、IL-6的蛋白及mRNA含量不同程度地降低,總體來說,降低程度呈劑量依賴性。接著我們通過Western blot檢測(cè)了NF-κB亞基p65的磷酸化蛋白及總蛋白表達(dá)情況。在SHR各組中p-p65表達(dá)明顯高于WKY-C組(P0.01),p-p65蛋白水平自SHR-C組、SHR-L組到SHR-H組逐漸降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5.GSPE對(duì)于大鼠腎臟纖維化的作用：免疫組化染色顯示,TGF-β 1、膠原Ⅳ及α-SMA在SHR各組表達(dá)均高于WKY-C組。經(jīng)過GSPE治療,TGF-β1表達(dá)明顯減少(P0.01),但是SHR-L組與SHR-H組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；膠原Ⅳ表達(dá)也明顯減少(P0.01),并且呈現(xiàn)明顯的劑量相關(guān)性；但是對(duì)于α-SMA,僅高劑量GSPE治療時(shí),其表達(dá)量較SHR-C組表達(dá)有所降低(P0.05)。6.GSPE對(duì)于大鼠腎臟氧化應(yīng)激水平的影響：與WKY-C組大鼠腎臟相比,SHR各組的H2O2、MDA水平都明顯升高(P0.01)。GSPE治療后,H202、MDA水平降低,但是SHR-L組與SHR-H組間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與WKY-C組相比,SHR-C組的SOD水平下降,而經(jīng)過GSPE長時(shí)間的處理后SHR大鼠腎臟內(nèi)的SOD水平明顯高于了WKY-C體內(nèi)的水平(P0.01)。CAT水平在SHR各組均不同程度地低于WKY-C組。GSPE處理后CAT水平升高,這種現(xiàn)象在SHR-H組更明顯(P0.05)。結(jié)論1.43周齡高血壓大鼠腎臟出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤、間質(zhì)纖維化、基底膜增厚、足突部分融合等病理改變,癥狀表現(xiàn)為蛋白尿、微量白蛋白尿,但腎功仍然正常。GSPE治療顯著改善上述病變。2.GSPE可以通過改善大鼠腎臟內(nèi)氧化應(yīng)激水平減輕腎臟炎癥、纖維化,最終達(dá)到腎臟保護(hù)效應(yīng)。
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【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R544.14
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本文編號(hào)：2002545