發(fā)布時(shí)間：2018-05-15 03:18

  本文選題：PARP-1 + 急性髓系白血病�。� 參考：《山東大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景：急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是起源于造血干/祖細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤性疾病,髓系造血細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)的自我更新能力,同時(shí)因?yàn)榧?xì)胞分化和凋亡受到阻礙,造成幼稚細(xì)胞的集聚,所以正常的造血功能被嚴(yán)重破壞,成為進(jìn)展非常迅速而且難以控制的惡性腫瘤。隨著基礎(chǔ)研究工作的深入開(kāi)展及臨床治療手段的改進(jìn),AML的預(yù)后有了顯著改善。然而,根據(jù)統(tǒng)計(jì)的五年生存率來(lái)看,六十歲以下成年患者約為30%到40%,而六十歲以上患者的該數(shù)值尚且不到10%。目前,AML的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確,影響其發(fā)生發(fā)展的機(jī)體內(nèi)外環(huán)境因素有待于進(jìn)一步探索,治療過(guò)程中出現(xiàn)的多藥耐藥現(xiàn)象的具體機(jī)制不明,以及完全緩解(complete remission, CR)后患者早期與晚期復(fù)發(fā)的原因更是研究難點(diǎn)。因此,針對(duì)AML發(fā)生發(fā)展、多藥耐藥及復(fù)發(fā)難治機(jī)制的研究,探索新的抗癌靶點(diǎn),研發(fā)新型抗AML藥物成為血液學(xué)領(lǐng)域重要任務(wù)之一。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶1[poly(ADP-ribose) polymerase-1, PARP-1]是一種存在于真核細(xì)胞內(nèi)催化聚ADP核糖化的蛋白質(zhì)修飾酶,它的基本功能是修復(fù)DNA損傷。PARP-1被認(rèn)為是探測(cè)DNA損傷的感受器,在DNA斷裂時(shí)它會(huì)被迅速激活,通過(guò)自身不同的結(jié)構(gòu)域識(shí)別并且結(jié)合到損傷處,催化尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)裂解為尼克酰胺和ADP核糖,同時(shí)激活和催化各種受體蛋白分子的聚ADP核糖化作用,完成復(fù)雜的DNA損傷修復(fù)過(guò)程。除此之外,PARP-1能夠結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子、改變基因的甲基化以及調(diào)節(jié)染色體結(jié)構(gòu)等,從而影響基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期進(jìn)展及細(xì)胞增殖和死亡過(guò)程�，F(xiàn)有研究表明,PARP-1在乳腺癌、肝癌及鼻咽癌等腫瘤中過(guò)表達(dá),并且與不良預(yù)后相關(guān),但它在AML中的表達(dá)情況及對(duì)AML疾病進(jìn)展的影響和具體作用機(jī)制尚不明確。本課題旨在明確AML患者骨髓標(biāo)本中PARP-1的表達(dá)情況,通過(guò)小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究其對(duì)AML疾病進(jìn)展的影響,在AML細(xì)胞系Kasumi-1和1 THP-1增殖和凋亡中的作用,以及通過(guò)基因芯片篩選并證實(shí)PARP-1影響的具體分子通路。本課題研究?jī)?nèi)容為AML的基礎(chǔ)研究提供新的思路,給臨床診療工作提供更多可參考利用的生物學(xué)靶點(diǎn)。第一部分PARP-1在急性髓系白血病發(fā)生發(fā)展中的作用研究目的：研究PARP-1分子在成人AML患者及正常對(duì)照者的骨髓標(biāo)本中的表達(dá)水平,分析其與臨床預(yù)后的關(guān)系；通過(guò)構(gòu)建AML模型小鼠,闡明PARP-1分子對(duì)AML疾病進(jìn)展的影響。初步明確PARP-1分子在AML中的作用,并為后續(xù)深入探討PARP-1在AM L中的分子機(jī)制打下基礎(chǔ)。研究方法：1.標(biāo)本收集：收集成人AML患者及健康對(duì)照者的骨髓標(biāo)本并分離出骨髓單個(gè)核細(xì)胞凍存。2.實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(real-time RT-PCR)法檢測(cè)PARP-1的表達(dá)水平：采用TRIzol法提取骨髓單個(gè)核細(xì)胞總RNA,應(yīng)用PrimeScript RT reagent試劑盒將RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA, SYBR Green法檢測(cè)AML患者及健康對(duì)照者的骨髓單個(gè)核細(xì)胞中PARP-1表達(dá)情況,分析其與臨床療效的關(guān)系。3.AML模型小鼠的構(gòu)建：從ATCC購(gòu)買(mǎi)小鼠AML細(xì)胞系C1498,體外培養(yǎng)擴(kuò)增,然后尾靜脈注射至C57BL/6、鼠體內(nèi)。通過(guò)外周血涂片、骨髓涂片及組織切片染色鑒定模型。4.體內(nèi)研究PARP-1對(duì)AML小鼠疾病進(jìn)展的作用。4.1病毒包裝及細(xì)胞感染：包裝攜帶綠色熒光蛋白(GFP)表達(dá)載體的慢病毒,感染C1498細(xì)胞系,72小時(shí)后用熒光顯微鏡初步觀測(cè)感染效率。應(yīng)用嘌呤霉素(puromycin)篩選獲得穩(wěn)定表達(dá)GFP的細(xì)胞(C1498-GFP),大量擴(kuò)增培養(yǎng),流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)篩選效率。得到穩(wěn)定的C1498-GFP細(xì)胞。4.2動(dòng)物模型的構(gòu)建及實(shí)驗(yàn)分組處理：6到8周齡雄性C57BL/6小鼠正常飲食飼養(yǎng),將C1498-GFP細(xì)胞尾靜脈注射到小鼠體內(nèi),構(gòu)建AML動(dòng)物模型。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為兩組：對(duì)照組,腹腔注射生理鹽水；實(shí)驗(yàn)組,腹腔注射PARP-1抑制劑PJ34。4.3小鼠一般狀況觀測(cè)記錄：觀察記錄模型小鼠的精神狀態(tài),還有毛發(fā)是否粗糙和活動(dòng)情況等,每五天稱(chēng)量一次體重。4.4小鼠體內(nèi)AML細(xì)胞浸潤(rùn)情況檢測(cè)：(1)麻醉處死小鼠后,解剖觀察小鼠臟器腫大情況。(2)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)小鼠外周血及肝臟組織中白血病細(xì)胞的浸潤(rùn)情況。(3)組織切片H＆E染色,檢測(cè)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)情況。4.5生存曲線：記錄小鼠生存時(shí)間,繪制生存曲線,分析PARP-1功能抑制對(duì)AML疾病進(jìn)展的影響。研究結(jié)果：1. Real-time RT-PC R結(jié)果顯示,PARP-1在AML患者骨髓標(biāo)本中的表達(dá)水平顯著高于健康對(duì)照者,不同分型之間沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PARP-1表達(dá)水平較高的患者治療效果差。2.C1498細(xì)胞尾靜脈注射C57BL/6小鼠成功構(gòu)建小鼠AML模型。發(fā)病小鼠消瘦明顯,毛發(fā)粗糙,活動(dòng)減少,體重減輕；一部分模型小鼠外周血白細(xì)胞顯著增高,另一部分明顯降低,血小板均減少,血涂片及骨髓涂片可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)；肝臟腫大明顯,部分臟器腫瘤浸潤(rùn)形成腫塊；組織切片HE染色可見(jiàn)肝、脾及腎臟內(nèi)大量的腫瘤細(xì)胞；未經(jīng)干預(yù)的模型小鼠于一月之內(nèi)因疾病進(jìn)展而死亡。3.抑制PARP-1的作用能夠顯著緩解AML小鼠疾病進(jìn)展。3.1與對(duì)照組小鼠相比,實(shí)驗(yàn)組小鼠消瘦減輕,毛發(fā)粗糙不明顯,活動(dòng)較正常,體重減輕情況也明顯改善。3.2實(shí)驗(yàn)組小鼠肝脾腫大程度較對(duì)照組減輕。3.3流式細(xì)胞術(shù)證實(shí)外周血及肝臟中C1498-GFP細(xì)胞的含量在實(shí)驗(yàn)組中均明顯降低。3.4組織切片HE染色結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組小鼠的肝臟中C1498-GFP細(xì)胞浸潤(rùn)程度減輕。3.5實(shí)驗(yàn)組小鼠中位生存時(shí)間較對(duì)照組延長(zhǎng),兩者分別為37.5天和23.5天。結(jié)論：1. PARP-1分子在AML患者骨髓標(biāo)本中高表達(dá),相對(duì)表達(dá)水平較高的患者治療效果差,提示PARP-1可能參與AML的發(fā)生發(fā)展過(guò)程,并且在預(yù)后指導(dǎo)方面具有一定意義。2.通過(guò)動(dòng)物模型初步證實(shí),抑制PARP-1的活性,明顯減輕腫瘤細(xì)胞的體內(nèi)浸潤(rùn)程度,延緩AML的疾病進(jìn)展過(guò)程,改善預(yù)后,因此干預(yù)PARP-1的活性有可能成為AML靶向治療策略之一。第二部分PARP-1對(duì)AML細(xì)胞生物學(xué)行為的影響及作用機(jī)制研究研究目的：研究PARP-1印制對(duì)AML細(xì)胞系生物學(xué)行為及相關(guān)分子通路的影響；篩選并驗(yàn)證PARP-1抑制導(dǎo)致顯著上調(diào)或下調(diào)表達(dá)的分子,分析PARP-1調(diào)節(jié)顯著的基因功能和分子通路；明確下游分子在AML患者骨髓標(biāo)本中的表達(dá),與臨床預(yù)后的關(guān)系,及對(duì)AML細(xì)胞存活及下游分子通路的影響；進(jìn)一步分析驗(yàn)證PARP-1與下游分子的相互影響。深入探討PARP-1參與AML發(fā)生發(fā)展的具體分子機(jī)制,為AML靶向治療提供新的理論基礎(chǔ)。研究方法：1. PARP-1抑制對(duì)AML細(xì)胞系Kasumi-1和THP-1細(xì)胞活力、周期、凋亡及相關(guān)分子通路的影響。1.1 CCK8法檢測(cè)細(xì)胞活力：配制不同濃度梯度的PJ34溶液,分別加入Kasumi-1和THP-1細(xì)胞培養(yǎng)基中,孵育48小時(shí),CCK8法檢測(cè)并計(jì)算細(xì)胞存活率及IC50值；用分別攜帶PARP-1干擾序列及對(duì)照序列的慢病毒感染兩種AML細(xì)胞系,驗(yàn)證干擾效率后進(jìn)行常規(guī)培養(yǎng),CCK8法檢測(cè)24h、48h及72h的細(xì)胞活力,對(duì)比生長(zhǎng)曲線。1.2流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期：收集PJ34處理48h后的兩種細(xì)胞,碘化丙啶(propidium iodide, PI)染色,利用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期的變化。1.3流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡：PJ34處理細(xì)胞48h, Annexin V FITC/PI雙染細(xì)胞,應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡率。1.4 Western blot檢測(cè)周期蛋白、凋亡分子及下游通路分子的表達(dá)情況：收集處理后的細(xì)胞,提取細(xì)胞總蛋白,BCA試劑盒檢測(cè)蛋白濃度,SDS-PAGE膠進(jìn)行凝膠電泳,western blot方法檢測(cè)PARP-1抑制對(duì)細(xì)胞周期蛋白cyclinB1、CDK1、P27和細(xì)胞凋亡相關(guān)分子Bcl-2、Bcl-xL以及AKT、ERK1/2通路的影響。2.篩選PARP-1下游分子及通路：應(yīng)用表達(dá)譜芯片技術(shù)篩選PARP-1抑制后顯著差異表達(dá)的分子,并初步驗(yàn)證芯片結(jié)果。利用GO富集分析法和KEGG通路分析法分析受PARP-1影響顯著的基因功能和分子通路。3.研究PARP-1下游分子MPL在AML中的作用。3.1 Real-time RT-PCR法：檢測(cè)上述收集的AML患者及健康對(duì)照者的骨髓標(biāo)本中MPL的表達(dá)水平,并分析其與臨床療效的關(guān)系。3.2病毒感染：構(gòu)建MPL過(guò)表達(dá)及干擾病毒,分別感染Kasumi-1和THP-1細(xì)胞,western blot驗(yàn)證過(guò)表達(dá)及干擾效率。3.3 CCK8實(shí)驗(yàn)：正常培養(yǎng)過(guò)表達(dá)及干擾MPL分子的兩種AML細(xì)胞,CCK8法檢測(cè)細(xì)胞24h、48h及72h的細(xì)胞活力,繪制生長(zhǎng)曲線。3.4 Western blot實(shí)驗(yàn)：檢測(cè)干擾MPL分子對(duì)AML細(xì)胞內(nèi)AKT、ERK1/2、JNK及P38MAPK通路的影響。4.進(jìn)一步分析驗(yàn)證PARP-1與MPL的相互影響。4.1Real-time RT-PCR及western blot法驗(yàn)證PARP-1對(duì)MPL的調(diào)節(jié)作用：抑制或干擾PARP-1后,檢測(cè)MPL的mRNA及蛋白表達(dá)水平的變化。4.2CCK8法及流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)干預(yù)MPL對(duì)PARP-1作用的影響：用MPL的活化配體促血小板生成素(thrombopoietin, TPO)刺激AML細(xì)胞或者用慢病毒感染AML細(xì)胞過(guò)表達(dá)MPL后,再檢測(cè)PARP-1抑制對(duì)細(xì)胞的存活及凋亡的影響,分析MPL對(duì)PARP-1作用的影響。研究結(jié)果：1.PARP-1對(duì)AML細(xì)胞活力、周期、凋亡及相關(guān)分子通路的影響。1.1 PARP-1干擾抑制AML細(xì)胞活力：不同濃度梯度5、10、20、30和40μM的PJ34均能顯著抑制Kasumi-1和THP-1細(xì)胞的增殖,導(dǎo)致部分細(xì)胞死亡,且具有劑量依賴性。PJ34對(duì)兩種細(xì)胞的IC50值分別為23.5±3.9gM和35.6±5.5μM。利用慢病毒干擾PARP-1的表達(dá),也顯著抑制Kasumi-1和THP-1細(xì)胞的生長(zhǎng)。1.2抑制PARP-1使細(xì)胞停滯在G2/M期：流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示,PJ34處理細(xì)胞后,處于G0/G1和S期的細(xì)胞減少,而處于G2/M期的細(xì)胞顯著增多。Westernblot檢測(cè)周期蛋白顯示,PARP-1抑制下調(diào)cyclin B1和CDK1的表達(dá)水平,上調(diào)P27蛋白表達(dá),從而使更多的細(xì)胞進(jìn)入G2/M期。1.3干擾PARP-1的作用增加AML細(xì)胞凋亡：PJ34處理細(xì)胞后,細(xì)胞凋亡率顯著增加,且PJ34濃度越高凋亡細(xì)胞越多。Western blot檢測(cè)顯示,PJ34導(dǎo)致抗凋亡蛋白Bcl-2及Bcl-xL表達(dá)水平明顯降低。1.4抑制PARP-1降低AKT1口ERK1/2通路的活化水平：在兩種AML細(xì)胞中加入PJ34后,p-AKT/t-AKT和p-ERK/t-ERK的水平均明顯降低。2.表達(dá)譜芯片結(jié)果及分析：篩選出PARP-1抑制后顯著上調(diào)(2倍)表達(dá)的分子18個(gè),和顯著下調(diào)(≤0.5倍)表達(dá)的分子9個(gè)。初步選取AML相關(guān)分子進(jìn)行real-time RT-PCR實(shí)驗(yàn),驗(yàn)證芯片結(jié)果可靠。GO富集分析提示PARP-1顯著影響細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、黏附作用、細(xì)胞遷移、血管生成、免疫應(yīng)答及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)等多種生理病理過(guò)程。KEGG通路分析提示PARP-1參與TCR信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路以及JAK/STAT信號(hào)通路等多種通路的調(diào)節(jié)。3. PARP-1下游分子MPL在AML中的作用。3.1 MPL在AML患者中高表達(dá),相對(duì)表達(dá)水平較高的患者治療效果差。3.2 MPL促進(jìn)AML細(xì)胞增殖：慢病毒過(guò)表達(dá)和干擾兩種AML細(xì)胞中MPL的表達(dá),蛋白水平證實(shí)了慢病毒過(guò)表達(dá)及干擾效率。培養(yǎng)感染后的細(xì)胞,CCK8實(shí)驗(yàn)檢測(cè)顯示MPL過(guò)表達(dá)組細(xì)胞增殖明顯高于對(duì)照組,而MPL干擾組的增殖顯著低于對(duì)照干擾組。3.3 MPL影響AKT和ERK1/2通路：干擾MPL表達(dá)后,細(xì)胞中p-AKT/t-AKT和 p-ERK/t-ERK水平降低,而p-JNK/t-JNK和 p-P38/t-P38水平?jīng)]有明顯改變,說(shuō)明MPL干擾后抑制了AKT及ERKl/2通路的活化,而對(duì)JNK及P38通路無(wú)顯著影響。4.驗(yàn)證PARP-1與下游分子MPL的相互影響。4.1 PARP-1抑制及干擾均能顯著下調(diào)MPL的表達(dá)。4.2活化MPL信號(hào)能部分逆轉(zhuǎn)PARP-1抑制在AML細(xì)胞中的作用：TPO處理細(xì)胞后,PJ34對(duì)AML細(xì)胞存活的抑制作用明顯減弱；過(guò)表達(dá)MPL后,PJ34對(duì)AML細(xì)胞存活的抑制效應(yīng)減弱,促進(jìn)AML細(xì)胞凋亡的作用也減弱。結(jié)論：1.干擾PARP-1的作用能夠抑制AML細(xì)胞的增殖活力、阻礙細(xì)胞周期進(jìn)展、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,與抑制AKT和ERK1/2通路的活化有關(guān)。2. PARP-1的下游分子MPL在AML患者中高表達(dá),與不良預(yù)后相關(guān)；MPL能夠促進(jìn)AML細(xì)胞增殖,激活A(yù)KT和ERK1/2信號(hào)通路。3. PARP-1能影響MPL的表達(dá),且干預(yù)MPL能部分逆轉(zhuǎn)PARP-1抑制的作用。4、PARP-1及下游分子信號(hào)通路的活化在AML發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,抑制其過(guò)表達(dá)及活化可能成為AML的靶向治療的新途徑。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R733.71

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1 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所 王迎 王建祥;急性髓系白血病未解難題仍很多[N];健康報(bào);2013年

2 記者 馮衛(wèi)東;加找到急性髓系白血病復(fù)發(fā)根源[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

3 通訊員 章巍 記者 程守勤;漢黃芩苷或可治療急性髓系白血病[N];健康報(bào);2013年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 丁超;核心結(jié)合因子相關(guān)急性髓系白血病的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)異常[D];蘇州大學(xué);2015年

2 尹甲偉;BCL11A在中國(guó)急性髓系白血病病人中的表達(dá)水平及其調(diào)控機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2015年

3 王凌波;聚二磷酸腺苷核糖聚合酶1在急性髓系白血病中的作用及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2016年

4 肖敏;急性髓系白血病的分子診斷研究[D];華中科技大學(xué);2011年

5 王迪;急性髓系白血病基因突變的檢測(cè)[D];華中科技大學(xué);2012年

6 王娜;藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性與初治急性髓系白血病治療結(jié)局的關(guān)系的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

7 張青宜;急性髓系白血病造血干細(xì)胞移植的療效及預(yù)后研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2014年

8 姜波;高白細(xì)胞急性髓系白血病臨床特點(diǎn)及急性髓系白血病誘導(dǎo)化療后幼稚細(xì)胞比例的預(yù)后意義[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2010年

9 劉欣;伊曲康唑不同方案預(yù)防急性髓系白血病患者侵襲性真菌感染的隨機(jī)對(duì)照研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

10 周虹;高三尖杉酯堿抗急性髓系白血病作用的分子靶標(biāo)鑒定及其作用機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 肖世極;EVI1基因在成人急性髓系白血病的預(yù)后分析[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 郝其姍;1.t(1;9)(p22;q34)形成DEK/NUP214的急性髓系白血病一例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 2.急性髓系白血病IGF2BPs和Nek2的表達(dá)及預(yù)后研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

3 矯麗麗;IA方案在急性髓系白血病療效及副反應(yīng)的臨床研究[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2014年

4 耿麗;MTT法體外藥敏試驗(yàn)在優(yōu)化急性髓系白血病治療方案中的應(yīng)用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 朱穎超;FLT3-ITD基因突變急性髓系白血病的臨床及實(shí)驗(yàn)室特征分析[D];鄭州大學(xué);2015年

6 謝惠敏;t(8;21)急性髓系白血病患者FLT3基因高表達(dá)的臨床意義及機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

7 鄭慧菲;DNA甲基化在急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征中的應(yīng)用[D];蘇州大學(xué);2015年

8 丁莎莎;FLT3-ITD突變數(shù)量、長(zhǎng)度及水平對(duì)急性髓系白血病患者預(yù)后的影響[D];蘇州大學(xué);2015年

9 馬金鳳;Tim-3在急性髓系白血病NK細(xì)胞上表達(dá)特征及臨床意義[D];蘇州大學(xué);2015年

10 汪生;異基因造血干細(xì)胞移植治療AML1-ETO陽(yáng)性急性髓系白血病M2亞型的療效分析[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

本文編號(hào)：1890737