本文選題：高脂飲食　切入點：內(nèi)皮功能　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：研究背景 近代麻醉學(xué)飛速發(fā)展,已從早期簡單的手術(shù)鎮(zhèn)痛等逐漸發(fā)展到包括消除病人手術(shù)疼痛,保證病人安全,為手術(shù)創(chuàng)造良好條件的一門科學(xué)；同時,隨著麻醉學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展,除了上述內(nèi)容以外,現(xiàn)代麻醉還應(yīng)包括術(shù)中器官保護(hù)、圍手術(shù)期的管理及其對患者預(yù)后的影響等為一體的綜合學(xué)科。心血管系統(tǒng)是麻醉中最為關(guān)注的系統(tǒng),其并發(fā)癥也是非心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期的主要并發(fā)癥和術(shù)中及術(shù)后遲發(fā)死亡的主要原因,這和非心臟手術(shù)患者合并有已知或未知的心血管疾病尤其是缺血性心臟病密切相關(guān)。盡管現(xiàn)代麻醉學(xué)取得了飛速的發(fā)展,麻醉理念、麻醉藥物以及術(shù)中監(jiān)測手段也日趨先進(jìn),但非心臟外科手術(shù)的圍手術(shù)期心臟事件尤其是心肌梗死及心肌缺血相關(guān)的心律失常、心力衰竭等造成的死亡率仍較高,在老年患者和血管外科患者中尤為如此。其中的機(jī)制并不完全清楚,但普遍認(rèn)為這和外科手術(shù)的應(yīng)激增加交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性從而增加心臟負(fù)荷,以及圍手術(shù)期血壓的大幅波動和麻醉藥物對循環(huán)系統(tǒng)的影響等諸多因素有關(guān),當(dāng)然已知或未知的心血管系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病是其中最為重要的因素。 動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)是一種多危險因素疾病,高脂血癥和年齡、性別、高血壓、糖尿病等一同被視為AS的經(jīng)典危險因素。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)記物,也是AS疾病心血管事件及其遠(yuǎn)期預(yù)后強有力的預(yù)測因子。近來不斷有研究證實CRP本身還能使內(nèi)皮細(xì)胞粘附分了分泌增加而促進(jìn)炎癥細(xì)胞粘附、誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌組織因子(Tissue factor, TF)、組織因子途徑抑制物(Tissue factor pathway inhibitor, TFPI)、基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases, MMPs)等而促進(jìn)凝血和分解細(xì)胞外基質(zhì),也能使內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞等一氧化氮(Nitric oxide, NO)表達(dá)及分泌降低而內(nèi)皮素-1(Endothelin-1, ET-1)的表達(dá)和分泌增。ARIC試驗和JUPITER試驗均表明對于CRP水平增高的健康人群,即使血脂水平正�；蜻_(dá)標(biāo),積極給予他汀控制hsCRP水平仍可顯著降低心腦血管事件。這再次提示了降低CRP可能是抗動脈粥樣硬化治療的可能途徑。因此,許多學(xué)者認(rèn)為CRP不但可作為AS疾病的炎癥標(biāo)記物和預(yù)測因子,而且CRP本身可能就是危險因素,直接參與了AS及心血管事件的發(fā)生。但目前就此仍無定論,相關(guān)機(jī)制也不清楚。 既往人們都習(xí)慣把主要注意力放在血管內(nèi)膜途徑對AS及內(nèi)皮功能的影響以及血管內(nèi)膜微環(huán)境對內(nèi)皮功能的影響,而忽略了血管外膜對血管內(nèi)皮功能的影響。近年來,隨著對血管外膜認(rèn)識的不斷深入,血管外膜環(huán)境對血管內(nèi)皮功能及心血管事件的影響日益被重視。 眾所周知,脂肪組織是一個活躍的內(nèi)分泌和旁分泌器官,能分泌脂連素、瘦素、IL-6、TNF-α、MCP-1等細(xì)胞因子和許多生物活性物質(zhì),不僅調(diào)控體內(nèi)能量平衡,而且參與凝血、纖溶、胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生和進(jìn)展。幾乎所有血管周圍均包繞著脂肪組織,這些脂肪組織被稱為血管周圍脂肪組織(Perivascular adipose tissue, PVAT)。在血管周圍移植脂肪組織可影響血管損傷后的新生內(nèi)膜形成,并可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙及促進(jìn)AS發(fā)生、發(fā)展,而去除PVAT則能促進(jìn)損傷內(nèi)膜的修復(fù)。此外,研究證實PVAT與血管內(nèi)皮功能乃至心血管事件的發(fā)生密切相關(guān),且PVAT炎癥反應(yīng)在其中起著重要作用。 多年來諸多的大規(guī)模臨床試驗均已證實羥甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑(他汀類藥物)可以顯著降低心血管事件,從而奠定了其在心血管疾病一級和二級預(yù)防中的重要地位,也為血脂的管理制定了目標(biāo)。既往觀點認(rèn)為他汀類藥物主要通過降低膽固醇水平而達(dá)到抗AS及降低心血管事件的目的,近年來越來越多的證據(jù)表明,他汀類藥物的心血管獲益除源自其降脂效應(yīng)以外,還與其抗炎、抗氧化以及抗栓作用密切相關(guān)。 PROVE IT、TIMI22、TNT、IDEAL等一系列研究均證實強化的他汀類藥物治療能使冠心病患者實現(xiàn)早期和晚期獲益。近年的ARMYDA系列研究及NAPLES Ⅱ研究也證實短期強化的阿托伐他汀治療顯著提高行早期介入治療的急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome, ACS)患者預(yù)后。目前認(rèn)為,短時他汀類藥物治療的預(yù)后獲益和其降脂效能并無關(guān)系,而與其多效性如抗炎效應(yīng)等有關(guān)。然而,其中的具體機(jī)制仍不清楚。 眾所周知,內(nèi)皮功能的穩(wěn)定對冠心病患者極為重要,因為內(nèi)皮功能障礙與心血管事件相關(guān),改善內(nèi)皮功能也能顯著降低冠心病患者的心血管事件風(fēng)險。而在諸多的外科手術(shù)當(dāng)中,有許多患者合并有已知或未知的心血管疾病如冠心病。因此,當(dāng)合并冠心病的患者進(jìn)行外科手術(shù)時必然涉及到圍手術(shù)期的管理問題,因為該類患者可能因為手術(shù)而需要調(diào)整心血管用藥,故而存在圍手術(shù)期心血管事件的增加可能。ARMYDA系列研究及NAPLES Ⅱ研究均證實短期強化的阿托伐他汀治療顯著降低行介入治療的ACS患者的心血管事件發(fā)生率,改善近期和遠(yuǎn)期預(yù)后。因此,對冠心病患者的圍手術(shù)期給予短期強化他汀類藥物治療可能也能降低圍手術(shù)期心血管事件發(fā)生率。當(dāng)然,該問題尚有待進(jìn)一步的臨床研究去證實。而本博士課題擬從動物實驗和細(xì)胞實驗去研究CRP及短期強化阿托伐他汀治療對血管內(nèi)皮功能的影響并探討其可能機(jī)制。 第一章CRP對高脂飲食兔血管內(nèi)皮功能的影響及其機(jī)制 目的：建立新西蘭兔高脂飲食致高脂血癥和血管內(nèi)皮功能障礙模型,并評價CRP對高脂血癥兔血管內(nèi)皮功能的影響和機(jī)制。 方法：新西蘭兔6周的高脂飲食后,隨機(jī)分為兩組：頸動脈周圍脂肪組織(PCAT)保留組(PCAT(+))和PCAT去除組(PCAT(-)),分別測定基礎(chǔ)狀態(tài)及高脂飲食后的血脂、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α),白介素-6(IL-6),一氧化氮(NO),內(nèi)皮素-1(ET-1)水平和內(nèi)皮依賴性血管舒張功能,并測定PCAT的TNF-α, IL-6,單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的mRNA及蛋白表達(dá)水平。后給予持續(xù)1周的CRP干預(yù),再次測定上述參數(shù)。 結(jié)果：高脂飲食顯著升高血清炎癥因子水平并導(dǎo)致顯著的高脂血癥和內(nèi)皮功能障礙(包括NO和ET-1水平的失衡),增強PCAT炎癥因子(TNF-α、IL-6、MCP-1)的表達(dá),并促進(jìn)PCAT巨噬細(xì)胞浸潤。CRP干預(yù)進(jìn)一步促進(jìn)PCAT的巨噬細(xì)胞浸潤,導(dǎo)致NO與ET-1水平的失衡,加重內(nèi)皮功能障礙,特別在PCAT(+)組尤為顯著。同時,CRP還能呈劑量依賴性地增強PCAT及脂肪細(xì)胞炎癥因子表達(dá)。 結(jié)論：CRP能顯著加重高脂血癥誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能障礙,這可能是通過激活血管周圍脂肪組織炎癥反應(yīng)而介導(dǎo)的。 第二章短期強化阿托伐他汀治療對高脂飲食兔血管內(nèi)皮功能的影響及機(jī)制 目的：評價短期強化阿托伐他汀治療對高脂血癥誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能的影響和可能機(jī)制。 方法：新西蘭兔8周的高脂飲食后,隨機(jī)分為強化阿托伐他汀治療組和低劑量阿托伐他汀治療組,分別治療5天后測定血脂、CRP、TNF-, IL-6, NO, ET-1水平和內(nèi)皮依賴性血管舒張功能,并測定PCAT的CRP, TNF-α, IL-6,單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1),5-脂氧化酶(5-LO)的mRNA及蛋白表達(dá)水平。培養(yǎng)3T3-L1脂肪細(xì)胞,以不同濃度的阿托伐他汀干預(yù)(0,0.5,5μM)預(yù)處理6h后,再以脂多糖(LPS,10ng/ml)刺激,分析各組細(xì)胞CRP, TNF-α, IL-6, MCP-1,5-LO的mRNA及蛋白表達(dá)水平。同時,為了解5-LO通路在其中的調(diào)控作用,細(xì)胞在干預(yù)前分別給予5-LO直接抑制劑Cinnamyl-3,4-dihydroxy-α-cyanocinnamate (CDC,10μM)和磷酸鹽緩沖液作對照預(yù)處理,觀察上述基因表達(dá)的變化。 結(jié)果：高脂飲食顯著升高血清炎癥因子水平并導(dǎo)致顯著的高脂血癥和內(nèi)皮功能 障礙(包括NO和ET-1水平的失衡),增強PCAT炎癥因子及5-LO的表達(dá),并促進(jìn)PCAT巨噬細(xì)胞浸潤。短期強化阿托伐他汀治療能顯著降低血清炎癥因子水平和PCAT的炎癥因子表達(dá),改善內(nèi)皮功能并抑制PCAT的巨噬細(xì)胞浸潤,而血脂水平則無顯著變化。而低劑量阿托伐他汀并不能抑制PCAT炎癥反應(yīng)和改善血管內(nèi)皮功能。此外,LPS能顯著增強脂肪細(xì)胞上述炎癥因子mRNA及蛋白表達(dá)水平,強化阿托伐他汀干預(yù)能顯著降低上述因子表達(dá)水平,而低劑量阿托伐他汀干預(yù)則對上述因子表達(dá)無顯著影響。此外,5-LO抑制劑CDC亦能顯著下調(diào)LPS刺激的脂肪細(xì)胞炎癥因子表達(dá)。 結(jié)論：短期強化的阿托伐他汀治療可能通過抑制PCAT炎癥反應(yīng)從而改善血管內(nèi)皮功能,該效應(yīng)可由5-LO通路調(diào)控。 全文結(jié)論 1.高脂飲食能導(dǎo)致顯著的高脂血癥及內(nèi)皮功能障礙,并伴有血清炎癥因子(CRP、IL-6、TNF-α)水平的顯著升高,激活5-LO通路,使PCAT的炎癥因子(CRP、IL-6、TNF-α、MCP-1)表達(dá)顯著增強。 2.CRP能顯著加重高脂血癥誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能障礙,且在PCAT(+)組較PCAT(-)組更為顯著,這可能是通過激活血管周圍脂肪組織炎癥反應(yīng)而介導(dǎo)的。 3.短期強化阿托伐他汀能顯著降低血清炎癥因子水平和PCAT炎癥因子表達(dá)水平,改善血管內(nèi)皮功能,對血脂無顯著影響,而短期低劑量阿托伐他汀則對上述指標(biāo)均無影響。 4.短時低劑量阿托伐他汀對LPS刺激的脂肪細(xì)胞炎癥因子(CRP, IL-6, TNF-α, MCP-1,5-LO)表達(dá)無顯著抑制作用,而短時強化的阿托伐他汀或5-LO通路抑制劑CDC干預(yù)均能顯著抑制上述炎癥因子表達(dá)。 5.CRP能通過增強PCAT炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙,而短期強化阿托伐他汀治療則能通過抑制5-LO通路減弱PCAT炎癥反應(yīng),從而改善高脂血癥誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能障礙。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R614

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