本文選題：糖尿病腎病　切入點(diǎn)：腎小球電荷屏障　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：目的:糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病患者常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥,是終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)的主要原因之一,給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)�，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚缺乏有效的延緩糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的方案。中醫(yī)藥是我國(guó)臨床醫(yī)療的一大特色,近年來(lái)在治療腎臟疾病方面取得了很好的療效。目前多數(shù)中醫(yī)腎病專(zhuān)家認(rèn)為,糖尿病腎病的基本病機(jī)除糖尿病原有的“氣陰兩虛”外,“瘀血阻絡(luò)”可能是該病病機(jī)之關(guān)鍵。經(jīng)臨證反復(fù)篩選,化瘀通絡(luò)中藥已成為我們治療糖尿病腎病遣方用藥的重要組成部分。蛋白尿是糖尿病腎病早期最重要的臨床表現(xiàn)�，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí),原尿的形成必須通過(guò)腎小球的內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜(glomerular basement membrane,GBM)和足細(xì)胞,這三層結(jié)構(gòu)稱(chēng)為腎小球?yàn)V過(guò)屏障。腎小球?yàn)V過(guò)屏障具有分子屏障和電荷屏障功能,任一屏障功能損傷均會(huì)產(chǎn)生蛋白尿。正常狀態(tài)下,帶陰電荷的血漿白蛋白幾乎完全不能通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)屏障,而當(dāng)濾過(guò)屏障陰電荷減少時(shí),即使其結(jié)構(gòu)完整,也會(huì)出現(xiàn)蛋白尿。本研究擬通過(guò)瘀血阻絡(luò)證相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)及DN腎損傷相關(guān)檢測(cè)驗(yàn)證化瘀通絡(luò)中藥治療DN的合理性及有效性,并通過(guò)體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)探討化瘀通絡(luò)中藥對(duì)DN蛋白尿的治療作用是否與保護(hù)腎小球電荷屏障有關(guān),以及化瘀通絡(luò)中藥不同配伍對(duì)DN作用的差異。方法:1化瘀通絡(luò)中藥及其不同配伍對(duì)糖尿病腎病大鼠瘀血阻絡(luò)證相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的干預(yù)作用75只SD大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周,隨機(jī)選取10只做為正常對(duì)照組(C組),其余大鼠予高糖高脂飼料喂養(yǎng),4周后造模大鼠按照35mg/kg腹腔注射1%鏈脲佐菌素(streptozocin,STZ),72小時(shí)后測(cè)隨機(jī)血糖≥16.7mmol/L者為糖尿病造模成功。將成模大鼠60只隨機(jī)分為模型組(M組)15只,全方組(Q組,由丹參、川芎、地龍、水蛭、全蝎組成)15只,化瘀組(h組,由丹參、川芎組成)15只,通絡(luò)組(t組,由地龍、水蛭、全蝎組成)15只。造模成功后開(kāi)始給藥,中藥給藥量:丹參1.35g/kg、川芎1.08g/kg、地龍0.9g/kg、水蛭0.54g/kg、全蝎0.54g/kg;正常對(duì)照組及模型組給予等量飲用水灌胃。每日1次,共16周。第16周末大鼠尾靜脈取血,檢測(cè)糖化血紅蛋白(hemoglobina1c,hba1c)。麻醉狀態(tài)下腹主動(dòng)脈取血,檢測(cè)血糖、血脂、血常規(guī)、血凝,并留取血液elisa法檢測(cè)血管性血友病因子(vonwillebrandfactor,vwf)、血小板α顆粒膜糖蛋白cd62p含量。2化瘀通絡(luò)中藥及其不同配伍對(duì)糖尿病腎病大鼠腎損傷的干預(yù)作用90只sd大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周,隨機(jī)選取10只做為正常對(duì)照組(c組),其余大鼠造模方法同前。將成模大鼠74只隨機(jī)分為模型組(m組)15只,厄貝沙坦組(irbesartan,i組)14只,全方組(q組)15只,化瘀組(h組)15只,通絡(luò)組(t組)15只,干預(yù)方法同前。注射stz72h后(0周)及給藥第2、4、8、12、16周末記錄各組大鼠進(jìn)食量,飲水量,代謝籠收集大鼠24h尿液,elisa法檢測(cè)尿蛋白濃度。第16周末,大鼠稱(chēng)體重,麻醉后腹主動(dòng)脈取血,檢測(cè)肝腎功能;取出右腎稱(chēng)重,將部分腎組織分別放入faa固定液和4%戊二醛固定液中,待行光鏡和透射電鏡病理學(xué)檢測(cè)。3化瘀通絡(luò)中藥及其不同配伍對(duì)糖尿病腎病大鼠腎小球電荷屏障的干預(yù)作用90只sd大鼠造模及干預(yù)方法同前。第16周末留取大鼠隨機(jī)尿,麻醉大鼠后,腹主動(dòng)脈取血,留取腎皮質(zhì)凍存,采用real-timepcr,westernblot檢測(cè)腎組織hspg、hpa、pcx、glepp1表達(dá);取部分腎皮質(zhì)置于4%中性甲醛固定液中,待行免疫組織化學(xué)檢測(cè);將右腎下極浸泡在陽(yáng)離子示蹤劑0.5%聚乙烯亞胺(polyethylenimine,pei)中,透射電鏡檢測(cè)gbm陰離子位點(diǎn)(anionicsites,as)。4化瘀通絡(luò)中藥對(duì)高糖環(huán)境下足細(xì)胞電荷屏障相關(guān)蛋白的干預(yù)作用33℃、含γ-干擾素dmem-f12完全培養(yǎng)基培養(yǎng)小鼠足細(xì)胞,當(dāng)足細(xì)胞增殖至足夠數(shù)量時(shí),更換為不含γ-干擾素的培養(yǎng)基,置于37℃培養(yǎng)箱使細(xì)胞分化。依照mtt法篩選出的化瘀通絡(luò)中藥含藥血清最佳濃度,將足細(xì)胞分為正常糖組(ng組)、高糖組(hg組)、高滲組(mg組)和中藥組(zg組)。各組分別給予相應(yīng)干預(yù)24h、48h、72h后,收集細(xì)胞,采用免疫細(xì)胞化學(xué)及real-timepcr,westernblot檢測(cè)足細(xì)胞pcx、glepp1表達(dá)。結(jié)果:1化瘀通絡(luò)中藥及其不同配伍對(duì)糖尿病腎病大鼠瘀血阻絡(luò)證相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的干預(yù)作用1.1大鼠一般情況注射stz72h內(nèi)造模大鼠死亡3只,2只血糖不達(dá)標(biāo),予以剔除。灌胃16周內(nèi),m組、q組、h組各有3只,t組2只大鼠血糖自行恢復(fù),予以剔除;各組大鼠死亡情況為c組1只,m組5只,q組3只,h組4只、t組3只。1.2糖化血紅蛋白檢測(cè)c組大鼠hba1c均3.0%;與c組相比,造模各組hba1c均升高;造模各組之間hba1c無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。1.3空腹血糖、血脂檢測(cè)與c組相比,造模各組fbg均顯著升高(p0.01);造模各組之間fbg無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。與c組相比,造模各組cho均顯著升高(p0.01);造模各組之間cho無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。與c組相比,m組tg升高(p0.01);與m組相比,q組、h組、t組tg均下降(p0.05);q組、h組、t組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。與c組相比,m組hdl-c升高(p0.01);與m組相比,q組、h組hdl-c無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05),t組hdl-c下降(p0.05)。與c組相比,m組ldl-c升高(p0.01);與m組相比,q組、t組ldl-c下降(p0.05),h組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。與c組相比,m組vldl-c升高(p0.01);與m組相比,q組、h組、t組vldl-c均下降(p0.01或0.05);與q組相比,h組、t組vldl-c均升高(p0.05)。1.4血小板參數(shù)檢測(cè)各組plt無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。與c組相比,m組mpv增大(p0.05);與m組相比,q組、h組、t組mpv減小(p0.05);q組、h組、t組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。各組pct無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。與c組相比,m組pdw增大(p0.05);與m組相比,q組pdw減小(p0.05),h組、t組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。1.5血凝檢測(cè)與c組相比,m組大鼠pt明顯縮短(p0.01),q組、t組較m組延長(zhǎng)(p0.05);與c組相比,各組大鼠inr均明顯降低(p0.01),各組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);與c組相比,m組大鼠aptt明顯縮短(p0.01),q組較m組延長(zhǎng)(p0.05);各組大鼠tt無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);與c組相比,造模各組大鼠fib水平升高(p0.05),造模各組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);與c組相比,m組大鼠at-iii活性明顯降低(p0.01),q組、h組、t組較m組升高(p0.05)。1.6elisa檢測(cè)血漿vwf、cd62p含量與c組相比,m組大鼠血漿vwf明顯升高(p0.01),q組、h組、t組較m組降低(p0.05),q組、h組、t組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。與c組相比,m組大鼠血漿cd62p含量明顯增多(p0.01);與m組相比,q組、h組、t組減少(p0.05);與q組相比,h組增多,t組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。2化瘀通絡(luò)中藥及其不同配伍對(duì)糖尿病腎病大鼠腎損傷的干預(yù)作用2.1大鼠一般情況與同時(shí)間點(diǎn)c組相比,造模各組大鼠進(jìn)食量、飲水量、尿量均顯著增加(p0.01);造模各組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。2.2 24小時(shí)尿蛋白定量(24hupe)檢測(cè)dm成模3天后檢測(cè)各組大鼠24hupe無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。第2周末與同時(shí)間點(diǎn)c組相比,m組24hupe升高(p0.05);與同時(shí)間點(diǎn)m組相比,i組、q組降低(p0.05)。第4周末與同時(shí)間點(diǎn)c組相比,造模各組24hupe均升高(p0.01或0.05);與同時(shí)間點(diǎn)m組相比,i組、q組降低(p0.05)。第8周末與同時(shí)間點(diǎn)c組相比,造模各組24hupe均升高(p0.01或0.05);與同時(shí)間點(diǎn)m組相比,各治療組降低(p0.05)。第12、16周末與同時(shí)間點(diǎn)c組相比,造模各組24hupe均顯著升高(p0.01);與同時(shí)間點(diǎn)m組相比,各治療組降低(p0.05);與同時(shí)間點(diǎn)i組相比,q組降低(p0.05);與同時(shí)間點(diǎn)q組相比,h組、t組升高(p0.05)。2.3肝功能、腎功能檢測(cè)各組大鼠tp、alb無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。與c組相比,m組scr顯著升高(p0.01);與m組相比,q組降低(p0.05),i組、h組、t組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。與c組相比,造模各組bun均顯著升高(p0.01);造模各組之間bun無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。與c組相比,m組ua顯著升高(p0.01);與m組相比,q組、t組降低(p0.05),i組、h組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。2.4體重、腎重及腎臟肥大指數(shù)(ki)比較造模各組大鼠體重均顯著低于c組(p0.01);造模各組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。各組大鼠腎重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。與c組相比,造模各組ki均顯著升高(p0.01);與m組相比,q組、t組降低(p0.05),i組、h組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。2.5光鏡觀察結(jié)果c組大鼠腎組織結(jié)構(gòu)正常;m組大鼠腎小球肥大,腎小囊呈裂隙狀,甚至出現(xiàn)球囊粘連,腎小球基底膜明顯增厚,系膜基質(zhì)增生,系膜區(qū)增寬;與m組相比,各治療組病理改變減輕;各治療組間比較,h組病理表現(xiàn)略重于其它三組。2.6透射電鏡觀察結(jié)果c組大鼠腎組織結(jié)構(gòu)清晰;m組腎小球基底膜均質(zhì)增厚,足細(xì)胞足突融合,系膜基質(zhì)增生。與m組比較,各治療組病理改變減輕;各治療組間比較,h組病理表現(xiàn)略重于其它三組。與c組相比,m組腎小球基底膜顯著增厚(p0.01);與m組相比,各治療組腎小球基底膜增厚均減輕(p0.01或0.05);各治療組之間比較,h組增厚程度重于其它三組(p0.05)。3化瘀通絡(luò)中藥及其不同配伍對(duì)糖尿病腎病大鼠腎小球電荷屏障的干預(yù)作用3.1real-timepcr檢測(cè)腎組織hspg,hpa,pcx,glepp1mrna表達(dá)各組大鼠腎組織hspgmrna表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。與c組相比,m組hpamrna表達(dá)顯著增多(p0.01);與m組相比,i組、q組、t組減少(p0.05),h組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。與c組相比,m組pcxmrna表達(dá)減少(p0.05);與m組相比,i組、q組增多(p0.05),h組、t組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。與c組相比,m組glepp1mrna表達(dá)減少(p0.05);與m組相比,各治療組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。3.2免疫組織化學(xué)法檢測(cè)腎組織hspg,hpa,pcx,glepp1蛋白表達(dá)hspg主要分布于腎小球基底膜和系膜基質(zhì),各組大鼠腎組織hspg核心蛋白表達(dá)量無(wú)明顯差異。hpa在c組大鼠腎小球無(wú)明顯表達(dá),在腎小管上皮細(xì)胞呈低表達(dá);與c組相比,hpa在m組大鼠腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)明顯增加,并且在腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá);與m組相比,i組、q組、t組hpa表達(dá)均減少,h組無(wú)明顯差異。pcx,glepp1是足細(xì)胞的特異性蛋白。與c組相比,m組pcx,glepp1表達(dá)減少;與m組比較,i組、q組pcx,glepp1表達(dá)增多,h組、t組無(wú)明顯差異。3.3westernblot檢測(cè)腎組織hpa,pcx,glepp1蛋白表達(dá)與c組相比,m組hpa蛋白表達(dá)顯著增多(p0.01);與m組相比,i組、q組、t組減少(p0.05),h組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。與c組相比,m組pcx蛋白表達(dá)減少(p0.05);與m組相比,i組、q組增多(p0.05),h組、t組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。與c組相比,m組glepp1蛋白表達(dá)減少(p0.05);與m組相比,i組、q組增多(p0.05),h組、t組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。3.4elisa檢測(cè)各組大鼠尿pcx含量與c組相比,m組大鼠尿pcx含量顯著增多(p0.01);與m組相比,各治療組尿pcx含量均減少(p0.05);各治療組之間比較,i組、q組、t組尿pcx含量少于h組(p0.05)。3.5透射電鏡檢測(cè)腎小球基底膜陰離子位點(diǎn)與c組相比,m組大鼠gbm上陰離子位點(diǎn)顯著減少(p0.01);與m組相比,i組、q組、t組as增多(p0.05),h組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05)。4化瘀通絡(luò)中藥對(duì)高糖環(huán)境下足細(xì)胞電荷屏障相關(guān)蛋白的干預(yù)作用4.1足細(xì)胞鑒定分化成熟的足細(xì)胞呈樹(shù)枝狀,細(xì)胞核表達(dá)足細(xì)胞特異性蛋白wt-1。4.2mtt法篩選最佳藥物濃度與同時(shí)間點(diǎn)ng組相比,hg組od值均明顯降低(p0.01),mg組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。與同時(shí)間點(diǎn)hg組相比,24h后各給藥組od值均升高(p0.05),但不同含藥血清濃度之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);48h、72h后5%、10%、15%含藥血清組od值高于2.5%含藥血清組(p0.05),且5%、10%、15%含藥血清組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。故以5%含藥血清濃度用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。4.3免疫細(xì)胞化學(xué)法檢測(cè)足細(xì)胞pcx、glepp1蛋白表達(dá)免疫細(xì)胞化學(xué)結(jié)果顯示pcx、glepp1均表達(dá)于足細(xì)胞膜,ng組與mg組pcx、glepp1表達(dá)無(wú)明顯差異;與ng相比,hg組pcx、glepp1表達(dá)均明顯減少;與hg組相比,zg組pcx、glepp1表達(dá)均有所增加。4.4real-timepcr檢測(cè)足細(xì)胞pcx、glepp1mrna表達(dá)ng組與mg組pcxmrna表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05);與同時(shí)間點(diǎn)ng組相比,hg組pcxmrna表達(dá)明顯減少(p0.01);與同時(shí)間點(diǎn)hg組相比,zg組pcxmrna表達(dá)增加(p0.01)。ng組與mg組glepp1mrna表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05);與同時(shí)間點(diǎn)ng組相比,hg組glepp1mrna表達(dá)明顯減少(p0.01);與同時(shí)間點(diǎn)hg組相比,含藥血清干預(yù)24h,48h后glepp1mrna表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05),含藥血清干預(yù)72h后glepp1mrna表達(dá)增加(p0.05)。4.5westernblot檢測(cè)足細(xì)胞pcx、glepp1蛋白表達(dá)ng組與mg組pcx蛋白表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05);與同時(shí)間點(diǎn)ng組相比,hg組pcx蛋白表達(dá)減少(p0.05);與同時(shí)間點(diǎn)hg組相比,含藥血清干預(yù)24h后pcx蛋白表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05),含藥血清干預(yù)48h、72h后pcx蛋白表達(dá)增加(p0.05)。ng組與mg組glepp1蛋白表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≥0.05);與同時(shí)間點(diǎn)ng組相比,hg組glepp1蛋白表達(dá)明顯減少(p0.01);與同時(shí)間點(diǎn)hg組相比,zg組glepp1蛋白表達(dá)增加(p0.01)。結(jié)論:1以高糖高脂飼料聯(lián)合小劑量stz復(fù)制的糖尿病大鼠模型制備成功后逐漸出現(xiàn)蛋白尿及DN腎臟病理學(xué)改變。且模型大鼠存在脂代謝紊亂,血管內(nèi)皮損傷,血小板異�；罨�,血液處于高凝狀態(tài),符合中醫(yī)瘀血阻絡(luò)證改變。2化瘀通絡(luò)中藥及其不同配伍能改善DN大鼠瘀血阻絡(luò)狀態(tài),并能減少DN大鼠尿蛋白,減輕腎臟病理?yè)p傷,延緩腎臟病進(jìn)展,與厄貝沙坦作用相似。3化瘀通絡(luò)中藥及其不同配伍減少DN大鼠尿蛋白的作用機(jī)制可能與其抑制腎臟HPA過(guò)表達(dá),上調(diào)足細(xì)胞PCX、GLEPP1表達(dá),維持腎小球電荷屏障完整性有關(guān)。4體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)與高糖培養(yǎng)的足細(xì)胞相比,高糖加5%化瘀通絡(luò)中藥含藥血清干預(yù)能上調(diào)PCX、GLEPP1表達(dá),減少足細(xì)胞表面陰電荷丟失。5綜合分析,化瘀中藥與通絡(luò)中藥都有一定的改善DN瘀血阻絡(luò)證的作用,通絡(luò)中藥對(duì)于腎臟的保護(hù)作用優(yōu)于化瘀中藥�；鐾ńj(luò)中藥全方優(yōu)于化瘀中藥與通絡(luò)中藥單獨(dú)應(yīng)用,化瘀中藥與通絡(luò)中藥聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R587.2;R692.9

【參考文獻(xiàn)】

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6 詹前美;;糖化血紅蛋白、D-二聚體、抗凝血酶Ⅲ聯(lián)合檢測(cè)對(duì)糖尿病微血管病變的臨床應(yīng)用價(jià)值[J];國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志;2014年21期

7 張志輝;;血小板參數(shù)、纖維蛋白原和D-二聚體在2型糖尿病微血管病變患者中的表達(dá)及意義[J];中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào);2014年16期

8 高倩;王戰(zhàn)建;;vWF、PAI-1與糖尿病腎病關(guān)系的研究進(jìn)展[J];醫(yī)學(xué)綜述;2014年14期

9 邵晶瑩;黃立娟;杜桂芹;馮丹;申?yáng)|晉;王金輝;;糖尿病慢性并發(fā)癥凝血功能變化的臨床意義[J];中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué);2014年06期

10 潘錫正;林芳;;腎小球電荷屏障研究的新進(jìn)展[J];醫(yī)學(xué)綜述;2014年12期

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本文編號(hào)：1625440