【摘要】： 托吡酯(topiramate,TPM)主要用于癲vN及其他神經精神疾病的治療,通常耐受良好。少汗或無汗是該藥物引起的不良反應之一,在兒童患者中發(fā)生率較高,一定程度上限制了這一藥物的臨床應用。托吡酯減少汗液分泌的確切機制尚不明確,對這一問題的探討可為有效地預防、對抗此種副作用的發(fā)生提供依據(jù),從而提高癲vN患者藥物治療的依從性和治療效果;另一方面,多汗癥的治療手段較少,效果亦欠佳,對托吡酯引起泌汗障礙的機制進行研究可以化害為利,為托吡酯治療多汗癥提供實驗證據(jù)。 本課題首先應用流行病學研究方法,回顧分析參加2002年全國托吡酯上市后療效和安全性監(jiān)測多中心觀察的10,612例癲vN患者的資料,探討托吡酯引起的泌汗障礙的發(fā)生率、臨床轉歸及危險因素,以期加深對這種不良反應發(fā)生規(guī)律的認識,并為其發(fā)生機制的研究提供線索。繼而,建立托吡酯引起泌汗障礙的小鼠動物模型,以明確托吡酯是否能夠抑制小鼠汗腺的分泌及其發(fā)生規(guī)律和影響因素。在成功建立可靠動物模型的基礎上,探討⑴泌汗效應器(汗腺)是否存在托吡酯已知藥理作用的靶點;⑵托吡酯引起的泌汗障礙是否與碳酸酐酶(carbonic anhydrase,CA)抑制作用有關;⑶托吡酯是否影響汗腺形態(tài)或汗腺分泌過程中起重要作用的關鍵蛋白的表達與功能,以期闡明托吡酯引起泌汗障礙的確切機制。 主要研究結果如下: 接受托吡酯治療的患者中396例(3.73%)發(fā)生泌汗障礙,主要為12歲以下兒童,泌汗障礙的發(fā)生率在成年以前隨年齡增大而逐漸降低;兒童、青少年及成年患者泌汗障礙的發(fā)生率分別為5.85%,0.96%和0.30%。泌汗障礙在加量期多見,多可耐受,極少數(shù)病例需停藥。多數(shù)患者的癥狀在數(shù)月內或隨天氣轉涼而消失,少數(shù)在服藥期間持續(xù)存在。性別、發(fā)作頻率、發(fā)作類型、是否加用其他抗癲vN藥物及療效并不影響泌汗障礙的發(fā)生,而年齡較低、劑量較高者在夏季較易出現(xiàn)此種不良反應。在控制年齡因素的影響后,托吡酯劑量對泌汗障礙的發(fā)生無顯著影響;而在控制劑量因素的影響后,年齡仍顯著影響泌汗障礙的發(fā)生。 2周齡和2月齡小鼠隨機分配至托吡酯低劑量組(20 mg/kg/d)、高劑量組(80 mg/kg/d)和對照組,每組12只。經口給予小鼠托吡酯,并動態(tài)觀察其泌汗功能及體溫變化,觀察時程為4周。應用硅膠印模技術發(fā)現(xiàn):給予托吡酯后第2周,幼年和成年小鼠高、低劑量組的單個汗腺平均分泌量均較對照組或處理前明顯降低;給予托吡酯后第4周,幼年和成年小鼠高、低劑量組的活動汗腺數(shù)目均較對照組或處理前明顯降低。托吡酯處理后1～4周,各劑量組小鼠各周的平均體溫無明顯差異,各周不同劑量組的平均體溫也沒有顯著性差異。免疫組織熒光染色未發(fā)現(xiàn)在正常小鼠皮膚組織及汗腺的分泌細胞存在γ-氨基丁酸A型(gamma-aminobutyric acid,GABAA)受體α1亞單位、谷氨酸受體亞型α-氨基羥甲基惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid , AMPA )GluR1/2/3/4亞單位和海人酸(kainic acid,KA)受體GluR5/6/7亞單位的表達。少汗小鼠的汗腺形態(tài)、碳酸酐酶活性及Na,K-ATP酶活性與對照組無明顯差別。應用免疫熒光和western blot技術發(fā)現(xiàn):小鼠在托吡酯處理后泌汗減少,碳酸酐酶同功酶II型(carbonic anhydraseII,CAII)蛋白表達未出現(xiàn)顯著變化,但汗腺組織胞膜的水通道蛋白-5(aquaporin-5,AQP5)表達量下調。 本課題組首次對托吡酯引起泌汗障礙的發(fā)生率及影響因素進行大規(guī)模、大范圍的系統(tǒng)流行病學調查分析,并首先建立了實用可靠的動物模型,對這種不良反應的發(fā)生機制進行動物實驗研究。綜合全部實驗結果,本研究提示:夏季和低齡是托吡酯引起泌汗障礙的主要危險因素,而托吡酯劑量對泌汗功能的影響較小;托吡酯可以抑制小鼠汗液的分泌,小鼠的年齡并不影響這種抑制作用,但托吡酯對小鼠體溫無明顯影響;托吡酯并不是通過對GABAA受體及AMPA和KA兩種谷氨酸受體亞型的作用而在汗腺分泌細胞抑制泌汗;托吡酯不影響汗腺形態(tài)及Na,K-ATP酶活性;汗腺分泌細胞的AQP5功能失調可能與托吡酯引起的泌汗障礙密切相關,而碳酸酐酶抑制作用并不是泌汗功能損害的主要原因。
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【學位授予單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2007
【分類號】：R181.3

【參考文獻】

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本文編號：2469932