本文選題：復(fù)種 + 卡介苗��； 參考：《浙江大學(xué)》2008年博士論文

【摘要】： 研究背景 支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是威脅人類健康的最常見呼吸疾病之一,其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)有增高趨勢(shì)。全球有超過3億哮喘患者,我國約有3900萬患者。目前以糖皮質(zhì)激素為主的哮喘綜合治療,雖然能使哮喘患者得到良好的控制,但激素長(zhǎng)期使用引起的不良反應(yīng),疾病帶來的患者精神和經(jīng)濟(jì)問題,不僅導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降,也給社會(huì)造成重大損失。迄今為止,哮喘尚無有效的預(yù)防手段�？ń槊�(BCG)是結(jié)核分枝桿菌減毒活疫苗,具備免疫調(diào)節(jié)作用,能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的Th1反應(yīng),1997年Shirakawa等在《Science》雜志報(bào)道,在日本的學(xué)齡兒童中,結(jié)核菌素的遲發(fā)相超敏反應(yīng)強(qiáng)度與特異質(zhì)呈負(fù)相關(guān)。該發(fā)現(xiàn)為BCG應(yīng)用于哮喘預(yù)防帶來了曙光。 BCG作為強(qiáng)烈的Th1型細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑,在Th2細(xì)胞因子占主導(dǎo)地位的哮喘的預(yù)防作用備受關(guān)注。來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果幾乎無一例外的支持BCG對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病的預(yù)防作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示BCG接種能明顯抑制OVA致敏和激發(fā)所致的氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,降低氣道高反應(yīng)性以及Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)等。在人群流調(diào)方面,從1997年日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)BCG接種和哮喘發(fā)病呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系后,在幾內(nèi)亞、巴西、匈牙利以及中國北京等多個(gè)國家和地區(qū)進(jìn)行的調(diào)查發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌素皮試陽性與變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)展呈負(fù)相關(guān),提示BCG接種可能是有效的變態(tài)反應(yīng)性疾病的預(yù)防途徑。國外臨床實(shí)驗(yàn)研究顯示,輕中度哮喘患者接種BCG后FEV1、mPEFR均較對(duì)照組明顯改善,結(jié)核菌素試驗(yàn)反應(yīng)增強(qiáng);在誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量較對(duì)照組低,而IFN-γ/IL-4比值增高。一年后再次皮下接種BCG,發(fā)現(xiàn)重復(fù)BCG接種能更好改善肺功能,進(jìn)一步提高血清IFN-γ/IL-4比值。然而另有其他研究認(rèn)為BCG接種與哮喘發(fā)病無相關(guān)性。我們已在國內(nèi)外率先觀察了新生幼鼠早期多次BCG接種對(duì)哮喘氣道炎癥和氣道黏液分泌的影響,并得到了令人振奮的結(jié)果:早期多次BCG接種可抑制哮喘小鼠氣道炎癥,降低氣道黏液高分泌。我們隨后的研究還發(fā)現(xiàn),早期多次接種BCG對(duì)小鼠哮喘的預(yù)防具有長(zhǎng)期的保護(hù)作用,長(zhǎng)達(dá)45周之久。我們將在上述研究基礎(chǔ)上,通過與新生鼠單次接種的對(duì)比,進(jìn)一步研究早期多次接種對(duì)誘導(dǎo)機(jī)體Th1/Th2免疫的作用以及對(duì)成年小鼠哮喘的預(yù)防作用。 結(jié)核(TB)是呼吸系統(tǒng)疾病中的另一健康殺手,全球每年有超過8百萬新發(fā)病例,2-3百萬死亡病例。隨著移民潮的涌現(xiàn)、HIV人群增加以及結(jié)核菌耐藥菌株的出現(xiàn),全球結(jié)核疫情處于非常危險(xiǎn)的境地。BCG因其安全、廉價(jià)、制備方便已在全球使用了80多年,然而對(duì)TB的保護(hù)作用卻頗有爭(zhēng)議。世界各地的研究結(jié)果顯示BCG對(duì)TB的保護(hù)效率從0-80%不等,Graham等進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為BCG對(duì)TB的保護(hù)效率為50%。因此研究如何提高BCG對(duì)TB的保護(hù)效率,探尋新的預(yù)防策略已成為迫在眉睫的任務(wù)。 復(fù)種策略一直是研究如何提高BCG預(yù)防結(jié)核效率所關(guān)注的內(nèi)容。在人群中的調(diào)查顯示復(fù)種的效果不一致。在匈牙利、波蘭等國家進(jìn)行的研究認(rèn)為復(fù)種有效,而非洲Malawi地區(qū)進(jìn)行的研究調(diào)查顯示復(fù)種無益于提高BCG的保護(hù)作用。并且有研究發(fā)現(xiàn)成年后復(fù)種產(chǎn)生的保護(hù)作用維持的時(shí)間很短。為什么會(huì)出現(xiàn)不同的復(fù)種效果?在進(jìn)一步的動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn),環(huán)境因素,如環(huán)境分枝桿菌暴露或寄生蟲感染,以及初種和復(fù)種之間的時(shí)間間隔是影響B(tài)CG保護(hù)作用的重要因素。環(huán)境分枝桿菌暴露或寄生蟲感染可能降低BCG預(yù)防結(jié)核的作用。另外有研究指出恰當(dāng)?shù)某醴N和復(fù)種間隔可能提高和延長(zhǎng)BCG的保護(hù)作用。J.F.T.Griffina等進(jìn)行的研究?jī)纱谓臃N時(shí)間最短間隔為4周,最長(zhǎng)為43周,結(jié)果發(fā)現(xiàn)間隔時(shí)間過長(zhǎng)反而抑制BCG的保護(hù)作用。因此有必要在生命早期即開展多次接種,并縮短復(fù)種之間的間隔,以探索早期短間隔復(fù)種BCG預(yù)防結(jié)核的作用。 在本研究中,采用新生鼠早期、多次、短間隔BCG接種的策略,觀察該接種方法對(duì)生命后期哮喘以及結(jié)核的保護(hù)作用,從而為BCG作為哮喘疫苗提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),為提高人類結(jié)核疫苗的接種效率提供新策略。 第一部分早期多次接種BCG預(yù)防哮喘 目的:新生鼠多次接種BCG,待成年后誘發(fā)哮喘,觀察早期接種卡介苗對(duì)誘導(dǎo)機(jī)體Th1、Th2免疫的作用,以及對(duì)致敏原激發(fā)后氣道反應(yīng)性、嗜酸粒細(xì)胞浸潤為主的氣道炎癥以及黏液高分泌的作用; 方法:選擇C57BL/6新生鼠,隨機(jī)分為早期多次BCG組(BCG3組)、早期單次BCG組(BCG1組)和對(duì)照組(saline組)。BCG3組分別在出生0、7、14天予以10~5CFU BCG行皮下接種3次,BCG1組僅在出生0天予10~5CFU BCG接種1次,對(duì)照組給予等量注射用水。待小鼠8周齡后檢測(cè)各組脾細(xì)胞上清IFN-γ、IL-4水平。隨后以卵白蛋白(ovablumin,OVA)進(jìn)行致敏和激發(fā),建立哮喘小鼠模型。各組小鼠(BCG3+OVA組,BCG1+OVA組,OVA組,saline組)于最后一次抗原激發(fā)后48小時(shí)檢測(cè)氣道反應(yīng)性、進(jìn)行支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞分類計(jì)數(shù)、肺組織病理切片觀察氣道炎癥和黏液高分泌。 結(jié)果:經(jīng)BCG接種后,8周齡接種小鼠脾上清IFN-γ高于未接種組。與BCG1組比較,BCG3組IFN-γ水平顯著升高,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。BCG3組和BCG1組脾上清IL-4水平與未接種組比較,無明顯差別(P＞0.05)。各組小鼠經(jīng)OVA激發(fā)后,OVA組小鼠氣道反應(yīng)性、支氣管肺泡灌洗液中Eos、肺組織炎癥和氣道黏液分泌較生理鹽水對(duì)照組明顯增加(P＜0.05)。BCG1+OVA組與OVA組相比無顯著差異(P＞0.05)。BCG3+OVA組氣道高反應(yīng)性較模型組明顯減輕(P＜0.05)。BCG3+OVA組小鼠未見抑制致敏小鼠抗原攻擊后引起的BALF細(xì)胞總數(shù)的增多,但顯著降低了Eos數(shù)(P＜0.05)。病理學(xué)檢查結(jié)果顯示BCG3+OVA組肺組織炎癥浸潤和黏液高分泌明顯降低(P＜0.05)。 結(jié)論:新生鼠BCG接種可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IFN-γ,并維持至成年后。新生鼠多次BCG接種誘導(dǎo)的Th1反應(yīng)強(qiáng)于新生鼠單次BCG接種。經(jīng)抗原致敏和激發(fā)后,新生鼠多次BCG接種明顯抑制成年鼠OVA激發(fā)后的AHR、氣道Eos炎癥及黏液高分泌,而單次BCG接種未能抑制。早期多次BCG接種預(yù)防哮喘的機(jī)制可能依賴誘導(dǎo)產(chǎn)生的Th1型細(xì)胞因子。 第二部分早期多次接種BCG預(yù)防結(jié)核 目的:新生鼠多次接種BCG,待成年后予H37Rv攻擊建立結(jié)核模型,觀察:①早期接種BCG對(duì)結(jié)核模型小鼠一般情況、脾指數(shù)、肺和脾組織結(jié)核菌增殖、肺病理變化的作用:②Th1和Th2型細(xì)胞因子在結(jié)核免疫中的作用。 方法:選擇C57BL/6新生鼠,隨機(jī)分為早期多次BCG組(BCG3組)、早期單次BCG組(BCG1組)和對(duì)照組(saline組)。BCG3組分別在出生0、7、14天予以10~5CFU BCG行皮下接種3次,BCG1組僅在出生0天予10~5CFU BCG接種1次,對(duì)照組給予等量注射用水。H37Rv攻擊前,檢測(cè)各組脾細(xì)胞上清IFN-γ、IL-4水平。待小鼠滿8周齡后以2.5×10~6CFU H37Rv予尾靜脈注射,建立結(jié)核小鼠模型。觀察各組小鼠(BCG3+H37Rv組,BCG1+H37Rv組,H37Rv組,saline組)一般情況和生存情況,并選擇在H37Rv攻擊后3周、6周和9周收集標(biāo)本,分別檢測(cè)脾指數(shù)、肺和肝組織結(jié)核菌增殖和肺組織病理變化情況。同時(shí)檢測(cè)這三個(gè)時(shí)間點(diǎn)小鼠脾細(xì)胞上清IFN-γ、IL-4水平和分泌IFN-γ的淋巴細(xì)胞頻率,并進(jìn)一步檢測(cè)外周血IFN-γ、IL-12、IL-2和TNF-α水平。 結(jié)果:各組小鼠經(jīng)H37Rv攻擊后3周,與H37Rv組小鼠比較,兩組BCG組均顯示對(duì)結(jié)核有抑制作用。與H37Rv組比較,BCG3+H37Rv組中脾指數(shù)顯著降低(P＜0.05),而BCG1+H37Rv組脾指數(shù)無顯著下降(P＞0.05)。BCG3+H37Rv組和BCG1+H37Rv組均顯著降低肺、肝的結(jié)核菌負(fù)荷量和肺組織病變,其中,BCG3+H37Rv組肺組織中結(jié)核菌負(fù)荷量和肺組織病變嚴(yán)重程度均較BCG1+H37Rv組低,兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P＜0.05)。至H37Rv攻擊后6周,2組BCG干預(yù)組脾指數(shù)與H37Rv組比較無顯著性差別(P＞0.05)。兩組BCG組均仍顯示肺、肝結(jié)核菌負(fù)荷明顯低于H37Rv組(P＜0.05)。但BCG3+H37Rv組和BCG1+H37Rv組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P＞0.05)。肺組織病理顯示2組BCG干預(yù)組病變進(jìn)展,但累及范圍仍明顯小于H37Rv組。兩組BCG干預(yù)組相互比較無明顯差別。至H37Rv攻擊后9周,2組BCG組脾指數(shù)、肺、肝結(jié)核菌負(fù)荷均上升,與H37Rv組比較無差別(P＞0.05)。肺組織病理顯示2組BCG干預(yù)組病變范圍與H37Rv組比較無差別。 H37Rv感染前,8周齡BCG接種小鼠脾上清IFN-γ高于未接種組。與BCG1組比較,BCG3組IFN-γ水平顯著升高,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。感染后3周、6周、9周,H37Rv組、BCG3+H37Rv組和BCG1+H37Rv組IFN-γ水平均顯著升高,與saline組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P＜0.05)。各時(shí)間點(diǎn)H37Rv組、BCG3+H37Rv組和BCG1+H37Rv組相互比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P＞0.05)。進(jìn)一步檢測(cè)分泌IFN-γ的淋巴細(xì)胞頻率發(fā)現(xiàn),H37Rv感染的各組分泌IFN-γ的淋巴細(xì)胞頻率增高,與saline組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P＜0.05)。僅在6周時(shí),BCG3+H37Rv組與H37Rv組比較,分泌IFN-γ的淋巴細(xì)胞頻率顯著增高(P＜0.05)。H37Rv感染后3周,H37Rv組TNF-α水平較saline組明顯升高(P＜0.05)。兩組BCG干預(yù)組TNF-α水平被顯著抑制(P＜0.05)。BCG3+H37Rv組和BCG1+H37Rv組之間無明顯差異。至感染后6周和9周,隨著結(jié)核模型組TNF-α下降,兩組BCG組與結(jié)核組比較,TNF-α水平無明顯顯著差別(P＞0.01)。IL-2水平不受H37Rv感染影響,各組各時(shí)間點(diǎn)相互比較無顯著差異(P＞0.05)。H37RV感染使IL-12水平升高,但BCG3+H37Rv組和BCG1+H37Rv組與相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)H37Rv組比較無明顯差異(P＞0.05)。 H37Rv感染前,BCG接種對(duì)小鼠脾上清IL-4水平無明顯影響。H37Rv感染后3周、6周、9周等3個(gè)時(shí)間點(diǎn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)脾細(xì)胞上清IL-4水平發(fā)現(xiàn),感染后3周,經(jīng)H37Rv攻擊的各組小鼠,H37Rv組、BCG3+H37Rv組、BCG1+H37Rv組IL-4水平均顯著升高(P＜0.05),與Saline組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P＜0.05)。與H37Rv組比較,2組BCG干預(yù)組IL-4明顯降低(P＜0.05),但BCG3+H37Rv組和BCG1+H37Rv組相互比較無顯著差別。感染后6周,經(jīng)H37Rv攻擊的各組小鼠IL-4水平繼續(xù)保持升高,H37Rv組、BCG3+H37Rv組和BCG1+H37Rv組3組之間比較沒有差別(P＞0.05)。感染后9周,H37Rv組IL-4明顯回落。與H37Rv組比較,BCG3+H37Rv組和BCG1+H37Rv組IL-4呈顯著升高(P＜0.05)。 結(jié)論:新生鼠多次BCG接種預(yù)防結(jié)核作用僅在感染早期明顯優(yōu)于單次BCG接種。感染后期,新生鼠多次BCG接種和BCG單次接種出現(xiàn)預(yù)防作用逐漸下降,病變進(jìn)展。這一動(dòng)態(tài)變化可能與BCG在感染早期抑制TNF-α水平有關(guān)。Th1細(xì)胞因子不能作為機(jī)體具有結(jié)核保護(hù)力的指標(biāo),Th2細(xì)胞因子提示結(jié)核病病變處于進(jìn)展期,并誘導(dǎo)TNF-α對(duì)機(jī)體的毒性作用。
[Abstract]:Background of the study


Asthma is one of the most common respiratory diseases threatening human health . The incidence of asthma is increasing worldwide . There are more than 300 million patients in the world .


BCG vaccination may be an effective way to prevent airway inflammation and airway mucus secretion in asthmatic mice . The results show that BCG vaccination can significantly inhibit airway inflammation and airway mucus secretion in asthmatic mice .


Tuberculosis ( TB ) is another health killer in respiratory disease , with more than 8 million new cases per year , 2 - 3 million dead cases . With the emergence of migration tide , the increase of HIV population and the emergence of TB - resistant strains , the global tuberculosis epidemic is in a very dangerous situation . The research results show that the protection efficiency of BCG to TB is 50 % . Therefore , it is urgent to study how to improve the protection efficiency of BCG to TB .


It has been found that the time interval between the primary species and the recurrent species can be improved and the protective effect of BCG can be prolonged .


In this study , the early , repeated and short interval BCG vaccination strategy of neonatal mice was used to observe the protective effect of the vaccination method on asthma and tuberculosis in the later life , thus providing the experimental basis for BCG as a vaccine for asthma and providing a new strategy for improving the inoculation efficiency of the human tuberculosis vaccine .


Prevention of asthma by BCG vaccination in early part of the first part


Objective : To observe the effect of BCG on Th1 and Th2 immunity induced by BCG , and to observe the role of BCG in inducing Th1 and Th2 immune function in early stage , as well as airway inflammation after allergen challenge , airway inflammation and mucus hypersecretion .


Methods : C57BL / 6 newborn mice were randomly divided into two groups : BCG group ( BCG3 group ) , early single BCG group ( BCG1 group ) and control group ( saline group ) .


Results : Compared with the control group , the levels of IFN - 緯 in BCG3 + OVA group were significantly higher than those in control group ( P < 0.05 ) .


Conclusion : BCG vaccination in neonatal rats can induce IFN - 緯 production and maintain it in adult . The Th1 response induced by multiple BCG vaccination in neonatal rats is stronger than single BCG vaccination in neonatal rats . After antigen sensitization and excitation , multiple BCG vaccination in neonatal mice significantly inhibited AHR , Eos inflammation and mucus hypersecretion following OVA challenge in adult rats .


Prevention of tuberculosis by BCG vaccination in early part of the second part


Objective : To investigate the effects of BCG on the proliferation and pathological changes of Mycobacterium tuberculosis in tuberculosis model mice .


Methods : C57BL / 6 newborn mice were randomly divided into two groups : BCG group ( BCG3 group ) , early single BCG group ( BCG1 group ) and control group ( saline group ) .


Results : Compared with H37Rv group , there was no significant difference between BCG3 + H37Rv group and BCG1 + H37Rv group ( P > 0.05 ) . There was no significant difference between BCG3 + H37Rv group and BCG1 + H37Rv group ( P > 0.05 ) .


There was no significant difference between BCG3 + H37Rv group and BCG3 + H37Rv group and BCG1 + H37Rv group ( P > 0.05 ) .


Compared with H37Rv group , the levels of IL - 4 in H37Rv group , H37Rv group , BCG3 + H37Rv group and BCG1 + H37Rv group increased significantly ( P < 0.05 ) . Compared with group H37Rv , IL - 4 in group B CG3 + H37Rv and BCG1 + H37Rv increased significantly ( P < 0.05 ) .


Conclusion : BCG vaccination and BCG vaccination in neonatal mice were significantly better than single BCG vaccination in the early stage of infection .

【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號(hào)】：R186

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7 張榕;新生兒接種卡介苗可預(yù)防哮喘[N];保健時(shí)報(bào);2006年

8 中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治臨床中心 端木宏謹(jǐn)邋李亮;怎樣減少接種卡介苗異常反應(yīng)[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2007年

9 本報(bào)記者 王均珠;控制結(jié)核 人人有責(zé)[N];貴陽日?qǐng)?bào);2008年

10 王有國;結(jié)核菌 超級(jí)變[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2008年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前8條

1 黃華瓊;早期多次卡介苗接種預(yù)防哮喘和結(jié)核的研究[D];浙江大學(xué);2008年

2 石荔;西藏自治區(qū)結(jié)核分枝桿菌臨床分離菌株的基因分型初步研究[D];四川大學(xué);2007年

3 王蘋莉;早期多次卡介苗接種對(duì)哮喘小鼠氣道重塑的影響及相關(guān)免疫機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2010年

4 何玲;西醫(yī)傳入中國：結(jié)核病案例研究(1900-1967)[D];上海交通大學(xué);2011年

5 劉瑋;肺結(jié)核易感基因、環(huán)境危險(xiǎn)因素及其交互作用研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2005年

6 范紅敏;國有煤礦煤工塵肺患者中結(jié)核的流行病學(xué)及控制措施的研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2007年

7 張舒;卡介苗接種地區(qū)免疫功能不全患者潛伏性結(jié)核感染免疫學(xué)診斷及免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

8 李海;酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法快速診斷活動(dòng)性結(jié)核病的臨床應(yīng)用研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 萬引;卡介苗免疫小鼠T淋巴細(xì)胞亞群及其內(nèi)穿孔素的表達(dá)及意義[D];南昌大學(xué);2010年

2 張旭中;卡介苗/純蛋白衍生物對(duì)兒童哮喘臨床癥狀及肺功能的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2010年

3 李紅梅;某部新兵新學(xué)員肺結(jié)核感染狀況流行病學(xué)調(diào)查研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2006年

4 唐炳松;卡介苗對(duì)哮喘小鼠轉(zhuǎn)錄因子T-bet與GATA-3表達(dá)的影響[D];中南大學(xué);2009年

5 周平;嬰兒BCG接種后免疫狀態(tài)及接種效果與DC-SIGN基因多態(tài)性的關(guān)系[D];暨南大學(xué);2006年

6 劉春花;新生期卡介苗接種對(duì)BALB/c小鼠脾和肺樹突狀細(xì)胞表型和功能的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2007年

7 張雅琴;減毒活菌卡介苗對(duì)支氣管哮喘小鼠Toll樣受體4表達(dá)和細(xì)胞因子水平的影響[D];江蘇大學(xué);2008年

8 董梅;結(jié)核菌感染和卡介苗接種抗體應(yīng)答特征初步研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2009年

9 李曉狄;哮喘Th1/Th2細(xì)胞偏移及BCG干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究[D];蘇州大學(xué);2007年

10 張景麗;減毒活菌卡介苗對(duì)哮喘模型IFN-γ、IL-13和IL-17表達(dá)的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

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本文編號(hào)：1824403