TMD是一類口腔常見(jiàn)病。當(dāng)疾病進(jìn)展到骨關(guān)節(jié)炎階段時(shí),便出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨破壞。表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨的降解、喪失,增生性骨贅形成,軟骨下骨改建以及關(guān)節(jié)慢性炎癥。在用不同動(dòng)物建立的咬合紊亂的模型中都有軟骨出現(xiàn)改變的報(bào)道。然而,尚未有出現(xiàn)類似骨關(guān)節(jié)炎病變的報(bào)道。 正常的軟骨代謝中,細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成與降解保持著平衡。這一平衡一旦被打破將會(huì)影響關(guān)節(jié)軟骨的功能。MMPs及TIMPs在這一破壞過(guò)程中有重要作用。MMPs家族能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)成分。MMP-3主要由成纖維細(xì)胞、滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分泌。該酶能夠降解軟骨基質(zhì)中大部分成分,例如聚集蛋白多糖、基底膜、彈性蛋白、層粘連蛋白、纖維蛋白連接素等。它還能夠激活軟骨中部分其它MMPs。MMP-9能夠被MMP-3激活,以IV型和V型膠原為底物,在骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展過(guò)程中起重要作用。TIMPs是一類天然的MMPs內(nèi)源性抑制劑,能夠與MMPs形成1:1的結(jié)合,從而調(diào)節(jié)其活性。TIMP-1主要由結(jié)締組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌,能夠抑制多種水解酶的活性。MMPs與TIMPs之間平衡的破壞是造成軟骨基質(zhì)進(jìn)行性破壞的主要原因之一。聚集蛋白多糖(aggrecan)是一條分子量很大的、有聚集作用的含硫酸軟骨素和硫酸角質(zhì)素的蛋白多糖,也是在軟骨中含量最多的蛋白多糖。 相關(guān)研究表明,MMP-3,-9,TIMP-1和aggrecan在骨關(guān)節(jié)炎軟骨退行性變中起著重要作用。本課題組前期通過(guò)對(duì)大鼠建立咬合紊亂模型觀察到了明顯的髁突軟骨改建以及關(guān)節(jié)盤(pán)增厚等等。本課題在此基礎(chǔ)上研究上述因子在該過(guò)程中的變化,探討不良咬合在TMD病因?qū)W上的作用。 在第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心選用32只8周齡SD大鼠,雌雄各半。隨機(jī)分為兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組和兩個(gè)對(duì)照組,每組雌、雄各4只。采用正畸方法分別推左上、右下的第一、第三磨牙向近中、遠(yuǎn)中,形成咬合干擾。操作對(duì)照組動(dòng)物實(shí)施相同的操作,但不分牙。分別在第8周、第12周處死動(dòng)物,取髁突常規(guī)脫鈣、石蠟包埋、HE及免疫組化染色。 結(jié)果發(fā)現(xiàn): (1)HE染色,對(duì)照組髁突軟骨表面光滑連續(xù),可分為纖維層、增殖層、肥大層和鈣化軟骨層。增殖層和肥大層基質(zhì)分布均勻。 實(shí)驗(yàn)組中,全部32個(gè)關(guān)節(jié)有12個(gè)觀察到了核固縮和胞漿濃縮,軟骨陷窩空虛、均質(zhì)嗜伊紅染色等典型退行性變。分別是雌8周實(shí)驗(yàn)組4個(gè),雌12周實(shí)驗(yàn)組6個(gè),雄12周實(shí)驗(yàn)組2個(gè)。病變區(qū)域面積在12周組和雌性組較大。值得注意的是,修復(fù)性增殖變化出現(xiàn)在雄性8周實(shí)驗(yàn)組1個(gè)、12周實(shí)驗(yàn)組2個(gè)關(guān)節(jié),表現(xiàn)為髁突軟骨后帶出現(xiàn)肥大層突向鈣化軟骨層的釘突樣變。病變區(qū)域主要集中在關(guān)節(jié)盤(pán)后附著深層相應(yīng)髁突軟骨肥大層。 (2)免疫組化染色,對(duì)照組中,肥大深層軟骨細(xì)胞區(qū)域有較弱的MMP-3表達(dá),關(guān)節(jié)表面和增殖層也有少量表達(dá)。 實(shí)驗(yàn)組中,MMP-3陽(yáng)性細(xì)胞主要在肥大淺層呈帶狀分布。在關(guān)節(jié)盤(pán)后附著區(qū)域軟骨明顯的退行性和增殖性病變區(qū)域其表達(dá)較高。以處理因素作為主效應(yīng),實(shí)驗(yàn)組中MMP-3陽(yáng)性細(xì)胞率較對(duì)照組中明顯增高(P = 0.000)。性別與處理交互作用也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0.007)。8周組與12周組無(wú)明顯差異(P 0.05)。采用SNK-q檢驗(yàn),8周和12周雌性實(shí)驗(yàn)組中的表達(dá)分別高于其同齡雌性對(duì)照組,12周雄性實(shí)驗(yàn)組中表達(dá)也高于12周雄性對(duì)照組(P 0.05)。 (3)免疫組化染色,MMP-9在對(duì)照組中免疫組化陽(yáng)性細(xì)胞主要分布在增殖層和肥大層淺層。肥大層深層表達(dá)較少,且較MMP-3表達(dá)強(qiáng)度弱,陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)少。 實(shí)驗(yàn)組中,均質(zhì)嗜伊紅染色等退行性變區(qū)域及細(xì)胞島樣增殖性區(qū)域附近有陽(yáng)性表達(dá)。實(shí)驗(yàn)組表達(dá)高于對(duì)照組(P = 0.000)。性別與處理的交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P = 0.024)。雌性12周組免疫組化陽(yáng)性細(xì)胞率較同齡對(duì)照組高(P 0.05),雌性8周實(shí)驗(yàn)組和雄性8周、12周實(shí)驗(yàn)組與其相應(yīng)對(duì)照組間無(wú)明顯差別(P 0.05)。 (4)免疫組化染色,對(duì)照組中TIMP-1的免疫組化陽(yáng)性細(xì)胞幾乎分布在關(guān)節(jié)軟骨全層。在增殖層和肥大層中,MMPs陽(yáng)性區(qū)域TIMP-1表達(dá)也較明顯。不同性別和時(shí)間表達(dá)基本相同。實(shí)驗(yàn)組中TIMP-1的表達(dá)高于對(duì)照組(P = 0.000)。在退行性和增殖性病變區(qū)域的表達(dá)相對(duì)較高。以處理、時(shí)間、性別為主效應(yīng),可知TIMP-1的表達(dá)實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組(P = 0.000),12周組高于8周組(P = 0.000),雄性高于雌性(P = 0.012)。12周雌、雄性實(shí)驗(yàn)組中TIMP-1的表達(dá)均明顯高于其同齡對(duì)照組(P 0.05)。 (5)聚集蛋白多糖在正常對(duì)照組軟骨中均勻分布在增殖層和肥大層細(xì)胞外基質(zhì)。 實(shí)驗(yàn)組中,聚集蛋白多糖的表達(dá)以肥大層為主。退行性病變區(qū)域表達(dá)較弱而增殖性變化區(qū)域表達(dá)無(wú)明顯改變。以處理為主效應(yīng),實(shí)驗(yàn)組中聚集蛋白多糖表達(dá)低于對(duì)照組(P = 0.000)。由SNK-q檢驗(yàn),12周雌性實(shí)驗(yàn)組比同齡雌性對(duì)照組表達(dá)低(P 0.05)。其它亞組間未觀察到此差異。 結(jié)論: (1)長(zhǎng)期嚴(yán)重的咬合紊亂可以導(dǎo)致大鼠髁突軟骨組織發(fā)生病理性變化,這一改建在不同性別有不同的表現(xiàn),雌性大鼠髁突以退行性變化為主,而雄性大鼠在退行性變的同時(shí),出現(xiàn)增殖性變化。 (2)MMP-3,-9參與了髁突的改建活動(dòng),在雌性實(shí)驗(yàn)組和退行性變區(qū)域表達(dá)相對(duì)較多,而在雄性組和增殖活動(dòng)旺盛區(qū)域及不同時(shí)間點(diǎn)之間表達(dá)變化不顯著。 (3)作為MMPs的內(nèi)源性抑制劑,TIMP-1的表達(dá)在增殖和退行活躍區(qū)域相應(yīng)增高,且隨著MMPs的變化在實(shí)驗(yàn)組中升高,并隨著處理時(shí)間的延長(zhǎng),其表達(dá)也升高。參與了髁突軟骨的改建活動(dòng)。二者之間相對(duì)含量的變化,可能左右著髁突改建的最終走向。 (4)在退行性變區(qū)域,聚集蛋白多糖表達(dá)也減弱,而在增殖性活躍區(qū)域其變化不明顯,其變化反映了髁突軟骨在咬合因素刺激下改建活動(dòng)的變化。
【學(xué)位單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2009
【中圖分類】：R782.6
【部分圖文】：

采用正畸皮圈推第一磨牙近中移動(dòng)示意圖：M1:第一磨牙M2：第二磨牙M3：第三磨牙E:正畸皮圈

隙至實(shí)驗(yàn)結(jié)束（圖1-2）。對(duì)照組：采用同樣的手法操作，但插入皮筋后即取出，相同環(huán)境飼養(yǎng)至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。最終牙齒狀態(tài)，如圖1-3所示。圖1-1采用正畸皮圈推第一磨牙近中移動(dòng)示意圖：M1:第一磨牙M2：第二磨M3：第三磨牙E:正畸皮圈

齡對(duì)照組（P < 0.05）。12 周雄性實(shí)驗(yàn)組中 TIMP-1 的表達(dá)較同齡雌性實(shí)驗(yàn)組中為高（P < 0.05）。8 周各實(shí)驗(yàn)組間沒(méi)有明顯差異（圖 2-9）。圖2-9 TIMP-1在大鼠髁突軟骨中的表達(dá)3討論MMP-3 是目前比較公認(rèn)的與骨關(guān)節(jié)病關(guān)系密切的基質(zhì)金屬蛋白酶之一。它不僅能夠降解軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中的大部分成分，還能夠激活 MMP-1、MMP-8、MMP-9，加速 ECM 的降解破壞[58]。Freemont 等[59]發(fā)現(xiàn) MMP-3基因在 OA 的早期和后期的軟骨深層均有高水平表達(dá)。Balkman 等[60]發(fā)現(xiàn)MMP-3 的 mRNA 在正常關(guān)節(jié)軟骨和滑膜為低水平表達(dá)，而在 OA 病人的關(guān)節(jié)軟骨和滑膜為高水平表達(dá)。在馬的 OA 模型中，基質(zhì)降解的病理改變和
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本文編號(hào)：2873522